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“CAR-T療法正在向低成本、低風(fēng)險(xiǎn)方向邁進(jìn)?！?/blockquote>

　　來源：中國新聞周刊

　　記者：周游

　　一針百萬元的抗癌藥有望納入商業(yè)保險(xiǎn)。

　　10月底，國家醫(yī)療保障局開展了2025年國家基本醫(yī)保藥品目錄談判和商保創(chuàng)新藥目錄價(jià)格協(xié)商工作，商保創(chuàng)新藥目錄首次引入談判。據(jù)現(xiàn)場報(bào)道，天津合源生物科技有限公司談判代表結(jié)束價(jià)格協(xié)商后，對結(jié)果持明顯樂觀態(tài)度。該企業(yè)的納基奧侖賽是國內(nèi)首款治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，定價(jià)為每針99.9萬元，已是國內(nèi)CAR-T類產(chǎn)品的最低價(jià)。

　　CAR-T療法即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法中，從患者或供體采集的免疫細(xì)胞經(jīng)基因改造，裝備上能識(shí)別癌細(xì)胞的“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”（CAR），回輸至患者體內(nèi)后，這支升級版的免疫軍隊(duì)能精準(zhǔn)高效地殲滅癌細(xì)胞。目前國內(nèi)共有8款CAR-T產(chǎn)品獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，一針定價(jià)大多高達(dá)百萬元。

　　“CAR-T療法正在向低成本、低風(fēng)險(xiǎn)方向邁進(jìn)?！敝袊茖W(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任陳竹告訴《中國新聞周刊》。他和團(tuán)隊(duì)近期開展了針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAR-T療法臨床研究，并取得關(guān)鍵進(jìn)展，成果今年9月刊發(fā)于國際期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

　　然而，從百萬元到平價(jià)，CAR-T療法需要的不只是技術(shù)革新。今年9月，國務(wù)院發(fā)布《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理?xiàng)l例》，自明年5月1日起施行。該條例旨在規(guī)范生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，被稱為細(xì)胞治療等前沿療法的“基本法”。制度保障與約束之下，CAR-T療法能否走上新的快車道？

　　“精準(zhǔn)導(dǎo)航”治療

　　自身免疫性疾病常被形容為身體里的一場“兵變”。

　　以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）為例，患者最具特征性的臨床表現(xiàn)便是面部的蝶形紅斑。原本應(yīng)攻擊外來入侵者的免疫系統(tǒng)，把自身血管當(dāng)成敵人攻擊，從而出現(xiàn)體表潰爛、瘢痕等。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)2024年發(fā)表于國內(nèi)期刊《科學(xué)通報(bào)》上的流行病學(xué)調(diào)查，SLE常見于育齡期女性，且國內(nèi)發(fā)病率正逐年上升。

　　免疫系統(tǒng)“兵變”的原因尚不清楚。陳竹長期研究SLE的發(fā)病機(jī)制，他告訴《中國新聞周刊》，SLE是自身免疫性疾病中的典型，目前只知道患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)被異常激活，具體機(jī)制不明。

　　確切病因未知的情況下，SLE的傳統(tǒng)療法都是對癥治療，也就是通過抑制免疫系統(tǒng)功能來緩解癥狀，常用治療藥物是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。陳竹指出，由于無法根治，患者停藥之后病情會(huì)復(fù)發(fā)。若長期用藥，對部分患者而言，藥效會(huì)減退。況且，激素和免疫抑制劑通常伴有不良反應(yīng)，并非“長久之計(jì)”。

　　CAR-T療法的出現(xiàn)改變了這一狀況。2012年，一位叫艾米麗的患急性淋巴性白血病的女孩，在美國接受了這一療法，健康存活至今。2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）率先批準(zhǔn)了針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T療法。國內(nèi)同類藥物的首次獲批則是在2021年。

　　尋找精準(zhǔn)定位“敵人”的方法是CAR-T療法的關(guān)鍵。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，其能有效清除組織臟器中的B細(xì)胞。陳竹指出，B細(xì)胞清除得越徹底，疾病獲得長期緩解的概率就越大。CAR-T細(xì)胞為何如此有效？陳竹解釋，傳統(tǒng)的CAR-T療法需要把人體血液中的T細(xì)胞抽取出來進(jìn)行培養(yǎng)。這些取出的T細(xì)胞經(jīng)過一系列體外處理，通過基因編輯等手段令其產(chǎn)生與抗癌相關(guān)的抗原，再經(jīng)過培養(yǎng)、擴(kuò)增和檢測后回輸給患者。這些裝備了“腫瘤定位導(dǎo)航”的超級T細(xì)胞就能在患者體內(nèi)精準(zhǔn)識(shí)別并殺傷癌細(xì)胞。

　　但這一流程存在著顯而易見的問題。多位受訪者指出，回輸前患者要做一系列準(zhǔn)備，比如要停用免疫抑制劑，減小激素劑量，并等待體外T細(xì)胞的培養(yǎng)。整個(gè)過程可能持續(xù)兩周到一個(gè)月。這也意味著，部分重病患者等不起。此外，陳竹了解到，絕大多數(shù)研究方案中，患者治療前要接受預(yù)處理，包括用藥物清掃淋巴，相當(dāng)于削弱了人體的免疫防線，會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

　　如何破解這一難題？異體通用型CAR-T是一種思路。去年7月，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）與上海長征醫(yī)院合作，研發(fā)出新一代異體通用型CAR-T療法，3名患有復(fù)發(fā)難治性自身免疫性疾病的患者接受該療法后，病情得到明顯改善。該成果發(fā)表于《細(xì)胞》，并入選當(dāng)年《細(xì)胞》年度最佳論文。

　　華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長、邦耀生物創(chuàng)始人劉明耀是論文通訊作者之一。他告訴《中國新聞周刊》，目前，國內(nèi)外已獲批的CAR-T療法都是自體CAR-T，也就是取患者自己的T細(xì)胞進(jìn)行改造培養(yǎng)。但腫瘤患者此前大多經(jīng)過放化療，其T細(xì)胞有著諸多缺陷。異體CAR-T從年輕健康的供體獲取T細(xì)胞，其功能顯然更強(qiáng)。

　　但異體CAR-T要解決兩個(gè)重大問題。首先，異體的T細(xì)胞會(huì)攻擊患者的健康組織器官，引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)；其次，便是患者對異體細(xì)胞的免疫排異。

　　邦耀生物從2016年便開始解決異體T細(xì)胞的排異問題。劉明耀回憶，團(tuán)隊(duì)通過基因編輯手段敲除或加入某些基因，讓異體T細(xì)胞能在患者體內(nèi)正常擴(kuò)增。2018年，第一批通用CAR-T細(xì)胞就做出來了，但一上臨床就發(fā)現(xiàn)，受試患者的免疫排異非常顯著。“只有在患者體內(nèi)才能知道具體的排異情況?！苯?jīng)過八年多的迭代，劉明耀團(tuán)隊(duì)終于證明了異體CAR-T在患者體內(nèi)能免于排異，且無強(qiáng)烈免疫反應(yīng)發(fā)生。

　　在劉明耀看來，異體CAR-T的一大優(yōu)勢便是，一份T細(xì)胞可以在體外擴(kuò)增，制備成百上千份的“救命藥”。和普通細(xì)胞藥物一樣，異體CAR-T可以做好放在冰箱里儲(chǔ)存起來，隨時(shí)取用。

　　另一種思路是把T細(xì)胞的體外改造過程搬到患者體內(nèi)。這便是陳竹團(tuán)隊(duì)的最新成果。他介紹，傳統(tǒng)T細(xì)胞的體外改造通常選用病毒載體對細(xì)胞DNA進(jìn)行編輯，為其裝配精準(zhǔn)導(dǎo)航。而直接在體內(nèi)生成 CAR-T 細(xì)胞只需要幾小時(shí)。

　　國際上，體內(nèi)CAR-T療法已成為投融資合作的新焦點(diǎn)。今年3月，藥企巨頭阿斯利康以10億美元收購了比利時(shí)EsoBiotec公司，以獲得其體內(nèi)CAR-T技術(shù)平臺(tái)。8月，美國吉利德科學(xué)公司旗下的老牌CAR-T巨頭Kite以3.5億美元收購了一家專注體內(nèi)CAR-T療法的私營生物技術(shù)公司。CAR-T療法正完成一場技術(shù)蝶變。

　　從百萬元到十萬元

　　“做CAR-T研究的最終目的是生產(chǎn)出有效、安全且低成本的藥物?！眲⒚饕f，這也是技術(shù)變革的目標(biāo)。

　　目前，全球范圍內(nèi)尚未有CAR-T療法正式獲批用于治療自身免疫性疾病。劉明耀介紹，邦耀生物在研的異體CAR-T療法有兩大適應(yīng)證：一是血液腫瘤，包括白血病和淋巴瘤，相應(yīng)管線已拿到國家藥監(jiān)局的兩個(gè)臨床批件，也就是說可以正式開始招募患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)；二是自身免疫性疾病，包括SLE、壞死性肌炎，相應(yīng)管線已進(jìn)入臨床前研究階段。

　　多位受訪者指出，從已有研究來看，CAR-T療法雖然總體療效顯著，但與普通藥物一樣，也存在個(gè)體差異。陳竹強(qiáng)調(diào)，任何上市藥物的藥效都不是100%，這也凸顯了臨床試驗(yàn)的必要性——需要在盡可能大的人群中證實(shí)其療效。

　　CAR-T療法的適用人群，是經(jīng)過傳統(tǒng)治療后效果不佳或是有效但多次復(fù)發(fā)的患者。陳竹指出，其還不能作為一線治療方案。傳統(tǒng)藥物至少已有了幾十年的臨床經(jīng)驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效后，醫(yī)生再考慮逐步升級療法。CAR-T療法經(jīng)過長期實(shí)踐形成標(biāo)準(zhǔn)化治療方案后，才可以討論作為一線治療方案的可能性。

　　適應(yīng)證方面，CAR-T療法的優(yōu)勢停留在血液腫瘤領(lǐng)域，即使在自身免疫性疾病領(lǐng)域有所突破，向?qū)嶓w瘤，比如說胃癌、胰腺癌的拓展仍困難重重。陳竹表示，已有CAR-T療法對絕大多數(shù)實(shí)體瘤的療效非常有限，原因不明。T細(xì)胞要起效，就要在遇到靶細(xì)胞后活化分裂，產(chǎn)生更多T細(xì)胞，才能把“敵人”完全“剿滅”。有一種可能是，實(shí)體瘤的局部環(huán)境不利于CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。

　　已有越來越多研究專注于改造T細(xì)胞的新方法。這涉及更多復(fù)雜的免疫學(xué)原理，但陳竹認(rèn)為攻克有望。劉明耀團(tuán)隊(duì)也在探索基因編輯與實(shí)體瘤CAR-T的結(jié)合點(diǎn)，在他看來，未來五年就能看到實(shí)體瘤方面的突破。

　　在保證療效的基礎(chǔ)上，CAR-T療法的安全性決定了其能否獲批。2016年，魏則西正是因?yàn)榻邮芰艘环N不對癥且不成熟的細(xì)胞免疫療法，延誤病情后離世。

　　國內(nèi)外研究報(bào)道最多的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征，也被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。“即使體內(nèi)CAR-T療法也無法完全避免風(fēng)暴?！标愔裉寡浴AR-T細(xì)胞接觸到了靶細(xì)胞之后，相當(dāng)于被激活，會(huì)伴生細(xì)胞因子。這些因子會(huì)引發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)燒、高熱。如果炎癥因子長時(shí)間維持高水平，或引發(fā)多器官功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可致命。

　　細(xì)胞因子風(fēng)暴在血液腫瘤中更常見，其嚴(yán)重程度跟B淋巴細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。在陳竹看來，SLE雖然也涉及B淋巴細(xì)胞，但數(shù)量更少，不良反應(yīng)相對較輕，臨床上觀察到患者的發(fā)熱在24小時(shí)之內(nèi)緩解，發(fā)生率也較低，但長期安全性仍有待觀察。同時(shí)，治療前使用抗過敏、抗炎藥物，能很大程度上減輕風(fēng)暴。

　　劉明耀團(tuán)隊(duì)治療過的自身免疫性疾病患者已超過20例，雖然沒有完全避免，但尚未觀察到較嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴。他指出，異體CAR-T的不良反應(yīng)比傳統(tǒng)自體CAR-T更少。

　　價(jià)格成了CAR-T療法的顯著短板。一位在上海從事細(xì)胞免疫療法研究的學(xué)者告訴《中國新聞周刊》，目前國內(nèi)獲批上市的體外CAR-T藥物定價(jià)都在100萬元以上，美國經(jīng)FDA審批的同類藥物定價(jià)在十幾萬到二十萬美元。高昂的價(jià)格使其普及程度受限。今年CAR-T療法首次跨過了國家醫(yī)保談判門檻，如果納入商保，這一情況將會(huì)得到改善。

　　陳竹表示，體內(nèi)CAR-T藥品的成本顯著低于自體CAR-T藥物，作為遞送基因的載體，其規(guī)?；a(chǎn)工藝已經(jīng)成熟，光是制造成本就能降至原來的幾十分之一甚至百分之一。劉明耀也表示，異體CAR-T把個(gè)性化治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)檎嬲呢浖芩幤罚w成本可以從百萬元級別降到十萬元以下，實(shí)現(xiàn)平價(jià)的可能性非常大。

　　不止于“救命稻草”

　　陳竹團(tuán)隊(duì)體內(nèi)CAR-T藥物的研究現(xiàn)在處于I期臨床階段。

　　“I期臨床納入了 5 例復(fù)發(fā)難治性SLE女性患者，首要目標(biāo)是探索藥物的安全性。在安全的基礎(chǔ)上再觀察有效性，按照SLE治療指南，療效觀察通常持續(xù)三個(gè)月，有初步療效才會(huì)申請Ⅱ期?！标愔癖硎?，Ⅱ期、Ⅲ期臨床需擴(kuò)大樣本，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物在更廣大人群中的療效。

　　從2012年第一個(gè)患者到2017年獲批，CAR-T藥物已算是快速上市的佼佼者。陳竹認(rèn)為，CAR-T針對的很多難治性疾病還沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，研究樣本量仍很小，且由于倫理問題，臨床研究很難設(shè)置對照組。一項(xiàng)不到一百例病人的研究，就可能推動(dòng)一個(gè)CAR-T藥物獲批。國際上，針對自身免疫性疾病的CAR-T療法，速度最快的藥企已完成了Ⅱ期臨床，開始準(zhǔn)備Ⅲ期，有可能三年后能夠看到該療法獲批。而國內(nèi)可能要五年，而且是從傳統(tǒng)的體外CAR-T開始破冰。

　　前述學(xué)者表示，業(yè)內(nèi)共識(shí)是，從藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到上市銷售，創(chuàng)新藥的研發(fā)平均耗時(shí)10年、耗資10億美元，成功率卻可能只有1%。去年國內(nèi)獲批上市的SLE靶向生物制劑泰它西普，從研發(fā)到上市也經(jīng)歷了近12年。

　　陳竹團(tuán)隊(duì)從2023年開始做臨床前研究，2024年底制定了臨床研究方案，向醫(yī)院的倫理委員會(huì)提交審查報(bào)告，三個(gè)月后，也就是今年初正式啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)。陳竹表示，倫理審查也是必要的監(jiān)管環(huán)節(jié)。他表示，體內(nèi)CAR-T療法是在體內(nèi)改造T細(xì)胞，藥物形式上屬于化學(xué)藥物，還沒有劃歸傳統(tǒng)的細(xì)胞治療藥物。細(xì)胞治療藥物原則上要求醫(yī)院的倫理委員會(huì)以及省級衛(wèi)生健康部門的兩級審批和備案。

　　對于CAR-T療法來說，T細(xì)胞的改造涉及基因編輯。劉明耀表示，基因編輯的異體CAR-T雖然解決了短期免疫排異的問題，但外源的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)生存時(shí)間最多3—6個(gè)月，最終會(huì)因被排異而失效?！白龅?—6個(gè)月不被排異，我們付出了八年努力，但倫理審查時(shí)還會(huì)因?yàn)橛玫搅嘶蚓庉嫾夹g(shù)，而被反復(fù)問及倫理風(fēng)險(xiǎn)?！眲⒚饕f。

　　前述學(xué)者指出，由于基因編輯藥物很少，鑒別和評價(jià)方面的專家資源相對匱乏，監(jiān)管部門通常面臨審核力量不足的問題。如果申報(bào)的是領(lǐng)域內(nèi)第一款藥物，監(jiān)管方面關(guān)注的細(xì)節(jié)會(huì)更多，企業(yè)申請被駁回的可能性也更大。

　　比如供應(yīng)鏈，劉明耀一直頭疼原材料更換的問題。許多企業(yè)同時(shí)有國內(nèi)和國外的臨床管線，在做國內(nèi)申報(bào)時(shí)需要把某些原材料換成國產(chǎn)的。目前，監(jiān)管部門對原材料的管控十分嚴(yán)格。

　　“對細(xì)胞藥來說，部分原料用于培養(yǎng)和合成細(xì)胞之后就不存在了，并不像合成小分子藥一樣，原料都成為小分子藥的一部分。但監(jiān)管方會(huì)認(rèn)為，既然某種蛋白質(zhì)屬于核心原料，如果要更換，即使這種蛋白最后不存在于細(xì)胞藥物里，仍需要各種研究取證，證明更換原料后不會(huì)影響藥效和安全性。這會(huì)影響研發(fā)速度。”劉明耀說。

　　在他看來，即使企業(yè)聯(lián)合臨床團(tuán)隊(duì)，做出了全球最領(lǐng)先、最有望把CAR-T療法價(jià)格打下來的技術(shù)，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)化落地仍不容易。當(dāng)前融資環(huán)境下，如果缺乏國外的對標(biāo)產(chǎn)品，資方會(huì)“不敢投”。此外，基因與細(xì)胞治療仍在國家發(fā)展改革委《市場準(zhǔn)入負(fù)面清單》中，也就是說，除了試點(diǎn)地區(qū)之外，這類企業(yè)無法接受外資。

　　即便如此，近年來，細(xì)胞治療仍迎來了前所未有的發(fā)展態(tài)勢，僅今年全國就有近10家醫(yī)院啟用細(xì)胞治療中心或門診。今年4月，北京地壇醫(yī)院腫瘤生物治療門診開診，開展包括免疫治療、靶向治療在內(nèi)的相關(guān)臨床試驗(yàn)篩選。10月，青海大學(xué)附屬醫(yī)院細(xì)胞治療中心成立，填補(bǔ)了該省細(xì)胞治療領(lǐng)域的空白。目前，全國已有超100家醫(yī)院在國家衛(wèi)生健康委備案，正式掛牌細(xì)胞治療臨床研究科室，提供多種疾病的診療服務(wù)。

　　前述學(xué)者指出，CAR-T療法仍面臨著從技術(shù)突破向常規(guī)治療轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)。如何讓這一革命性療法超越“救命稻草”，成為患者觸手可及的常規(guī)治療選擇，不僅關(guān)乎技術(shù)突破，更需要基礎(chǔ)醫(yī)保與商業(yè)保險(xiǎn)聯(lián)動(dòng)的支付體系，以及更充足的監(jiān)管力量支撐。