心血管疾病（CVDs）是全球?qū)е滤劳龊烷L期殘疾的主要原因。盡管心血管疾病的臨床表現(xiàn)各異，流行病學(xué)研究表明，患有一種心血管疾病的個體，其一級親屬罹患其他類型心血管疾病的風(fēng)險顯著增加。這種現(xiàn)象提示心血管疾病之間可能存在共同的遺傳易感機(jī)制。此外，端粒作為細(xì)胞的 “ 生命時鐘 ” ，其長度隨著細(xì)胞分裂逐漸縮短，成為衰老的重要標(biāo)志。端粒的縮短與衰老密切相關(guān)，而短端粒的個體通常面臨更高的心血管疾病風(fēng)險。因此，端粒與心血管疾病之間的關(guān)系長期以來受到研究者的關(guān)注，尤其是其是否共享相同的遺傳根源。

近日 ，南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系、穩(wěn)態(tài)醫(yī)學(xué)研究院馮宇亮副教授（研究員） 課題組與牛津大學(xué)SiimPauklin教授 團(tuán)隊聯(lián)合，在 Nature Communications 雜志上在線發(fā)表了兩篇研究成果。這兩項研究不僅深化了我們對心血管疾病 共病現(xiàn)象 及其隨年齡增長導(dǎo)致風(fēng)險上升的機(jī)制的理解，同時通過精確的遺傳學(xué)分析，推動了心血管醫(yī)學(xué)向更加精準(zhǔn)化和預(yù)防性的方向發(fā)展。

研究 成果 一 ：主要心血管疾病之間的共享遺傳機(jī)制

2025 年 9 月 25 日，馮宇亮副 教授（研究員）課題組與牛津大學(xué)的SiimPauklin教授團(tuán)隊在 Nature Communications 在線發(fā)表了題為 “ 12q awq a ” 的研究論文。該研究利用最新的全基因組關(guān)聯(lián)匯總數(shù)據(jù)，系統(tǒng)探討了六種主要心血管疾病（房顫、冠心病、靜脈血栓、心力衰竭、外周動脈疾病和卒中）之間的共享遺傳結(jié)構(gòu)及機(jī)制。

研究團(tuán)隊通過整合來自歐洲血統(tǒng)人群的六種主要心血管疾病的 GWAS 匯總數(shù)據(jù)，采用多性狀聯(lián)合分析（ MTAG ）和多種前沿遺傳分析方法（如 LDSC 、 MiXeR 、 LAVA 等），揭示了這些疾病之間顯著的遺傳重疊。研究發(fā)現(xiàn)，這六種心血管疾病之間確實(shí)存在廣泛且強(qiáng)烈的遺傳 共享架構(gòu)，并且，絕大多數(shù)的遺傳重疊并非由直接的因果路徑所驅(qū)動，而是由廣泛的水平多效性（ horizontal pleiotropy ）效應(yīng)所致，即同一遺傳變異通過不同的途徑獨(dú)立影響多種疾病表型。

通過孟德爾隨機(jī)化（ MR ）分析，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，只有冠心病與心力衰竭之間存在潛在的因果關(guān)聯(lián)，而其他 CVD 間的遺傳共享主要來源于多效性效應(yīng)，而非直接的因果關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)顯著提升了我們對心血管疾病遺傳背景的理解，表明心血管疾病 共病現(xiàn)象 的發(fā)生并非由單一病因所致，而是多種遺傳因素共同作用的結(jié)果。

為了進(jìn)一步挖掘水平多效性位點(diǎn)，研究團(tuán)隊通過 MTAG 對六種心血管疾病進(jìn)行了聯(lián)合分析，成功鑒定了多個新的風(fēng)險基因座。 SNP 水平的分析結(jié)果顯示，約 10.88% 的 lead SNPs 同時關(guān)聯(lián)兩種或以上的心血管疾病，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地支持了水平多效性效應(yīng)在心血管疾病譜系中的普遍性。通過基于 HyPrColoc 的多性狀共定位分析，研究者進(jìn)一步識別出了 12 個具有廣泛多效性的核心基因座，這些區(qū)域可能在調(diào)控心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮樞紐作用。

在基因與通路層面，研究還通過基因水平的關(guān)聯(lián)分析（如 MAGMA 、 LAVA 等），識別出多個 跨疾病 共享的風(fēng)險基因，除了已知的 LPA 、 IL6R 和 SMAD7 外，還發(fā)現(xiàn)了一些新的候選基因。功能富集分析顯示，這些共享基因顯著富集于循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育、血管生成、平滑肌細(xì)胞功能及炎癥反應(yīng)等關(guān)鍵生物學(xué)過程，進(jìn)一步表明心血管疾病可能起源于早期發(fā)育程序的遺傳調(diào)控異常。

為了解共享遺傳信號在不同組織和細(xì)胞中的作用，研究團(tuán)隊整合了 GTEx 轉(zhuǎn)錄組 數(shù)據(jù)，開展了組織特異性表達(dá)富集與調(diào)控元件分析。結(jié)果表明，心臟、主動脈、冠狀動脈及血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞是多效性遺傳效應(yīng)的主要作用場所，這與通路分析結(jié)果高度一致。

最后，基于這些共享基因和通路特征，研究團(tuán)隊還評估了現(xiàn)有藥物對多種心血管疾病的潛在干預(yù)價值。分析結(jié)果表明，靶向 LPA 、 IL6R 和 PCSK9 等關(guān)鍵多效性基因的療法（如 PCSK9 抑制劑）在多個心血管疾病中均表現(xiàn)出良好的遺傳支持，提示其具有廣譜的心血管保護(hù)潛力。

研究 成果 二：衰老和心血管疾病之間的共享遺傳機(jī)制

2025 年 9 月 30 日，馮宇亮副教授（研究員）課題組與牛津大學(xué)SiimPauklin教授團(tuán)隊合作，發(fā)表了另一篇題為

Contribution of leukocyte telomere length to cardiovascular disease onset from genome-wide cross-

trait

analysis

研究團(tuán)隊整合了大量的 GWAS 匯總數(shù)據(jù)，探索了 LTL 與六種主要心血管疾病（心房顫動、冠心病、靜脈血栓、心力衰竭、外周動脈疾病和卒中）之間的遺傳關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)， LTL 與這些心血管疾病之間存在廣泛的多基因重疊，數(shù)百個遺傳變異同時影響端粒維持與心血管健康，提示這兩者并非簡單的因果關(guān)系，而是由共同的遺傳架構(gòu)共同調(diào)控的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

通過精細(xì)映射與共定位分析，研究團(tuán)隊成功識別了 248 個具有多效性效應(yīng)的基因位點(diǎn)，其中 22 個位點(diǎn)被確認(rèn)為 LTL 與心血管疾病關(guān)聯(lián)的 “ 共同因果變異 ” 。這些基因參與了代謝調(diào)控、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、血管穩(wěn)態(tài)和免疫調(diào)節(jié)等過程，在多個心血管疾病表型中起到了重要作用。

尤為引人注目的是，研究通過整合蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點(diǎn)（ pQTL ）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) SH2B3 基因作為潛在治療靶點(diǎn)的巨大潛力。 SH2B3 基因編碼一種調(diào)控 JAK-STAT 信號通路的關(guān)鍵適配蛋白，在炎癥反應(yīng)、血小板活化和內(nèi)皮功能中發(fā)揮核心作用。攜帶特定變異的個體不僅端粒較短，還面臨更高的動脈粥樣硬化與血栓風(fēng)險，提示 SH2B3 可能是連接 “ 細(xì)胞衰老 ” 與 “ 血管病變 ” 的關(guān)鍵分子樞紐。

綜上，這兩項研究首次系統(tǒng)地揭示了心血管疾病之間復(fù)雜的共享遺傳機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了水平多效性在心血管疾病中的核心作用，并深入挖掘了端粒長度與心血管疾病之間的遺傳關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果不僅深化了我們對心血管疾病 共病機(jī)制 的理解，也為開發(fā)更為精準(zhǔn)的心血管疾病預(yù)防與治療策略提供了全新的遺傳學(xué)依據(jù)。

南方科技大學(xué) 博士生 喬軍均 為 以上兩項 工作 共同 第一作者， 醫(yī)學(xué)院 馮宇亮 馮宇亮 副教授（研究員） 均 為文章的 最后 通訊作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-62419-0

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63707-5

制版人： 十一

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