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O+Y雙免，開(kāi)啟晚期HCC治療新時(shí)代！

肝細(xì)胞癌（HCC）是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、進(jìn)展迅速和死亡率高等特點(diǎn)。由于早期缺乏特異性癥狀，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，導(dǎo)致治療選擇有限。盡管近年來(lái)靶向藥物和免疫治療方案不斷發(fā)展，但總體臨床獲益仍不盡如人意，治療方案仍需進(jìn)一步優(yōu)化和探索。今年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y）方案用于不可切除或晚期HCC成人患者的一線治療，標(biāo)志著我國(guó)首個(gè)且目前唯一獲批的HCC一線雙免疫聯(lián)合療法正式落地，為患者帶來(lái)新的治療選擇與希望。

本期將為大家分享由中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院戴強(qiáng)生教授帶來(lái)的O+Y方案用于晚期HCC一線治療的經(jīng)典案例，深入分析雙免聯(lián)合策略在晚期HCC治療中的突破性應(yīng)用，旨在為HCC患者的個(gè)體化免疫治療探索可借鑒的實(shí)踐路徑與科學(xué)決策參考。

病例介紹

■基本情況

基本信息：患者女，66歲

主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位1周，有乙肝背景

既往史：慢性乙型肝炎病史

個(gè)人史：無(wú)特殊

■實(shí)驗(yàn)室檢查

• 血常規(guī)：白細(xì)胞 5.96×109/L，血紅蛋白 159 g/L，血小板242×109/L。

• 肝功能：ALB 33.4 g/L，TBIL 29.3 umol/L，IBIL 19.4 umol/L，DBIL 9.9 umol/L，ALT 49 U/L，AST 221 U/L。

• 凝血功能：PT 13s，INR 1.19，APTT 33.9s。

• 感染篩查組合：HBsAg 2797.45 IU/mL，HBsAb 0.33 IU/L，HBeAg 0.32 S/CO，HBeAb 0.02 S/CO，HBcAb 7.29 S/CO。

• HBV-DNA: 2.17×10^2 IU/mL。

• 腫瘤標(biāo)志物：AFP ＞2000000ug/L，CEA 4.82 ug/L，CA19-9 48.86 U/mL，CA125 120.6 U/mL。

■影像學(xué)檢查

上腹部MR（2025年7月23日）：1. 肝左右葉多發(fā)腫塊、結(jié)節(jié)，考慮肝細(xì)胞癌并多發(fā)子灶。2. 肝硬化，脾臟稍大；腹腔少量積液。

圖1 上腹部MR（2025年7月23日）

胸+全腹+盆腔CT（2025年7月28日）：肝左右葉多發(fā)腫塊、結(jié)節(jié)，考慮肝右葉肝細(xì)胞癌并多發(fā)子灶形成，腫瘤累及門(mén)靜脈右前支及肝左、中、右靜脈可能。

圖2 胸+全腹+盆腔CT（2025年7月28日）

■臨床診斷

1. 肝細(xì)胞癌（CNLC分期：IIIa期，BCLC分期：C期）；2. 肝功能：Child-Pugh A級(jí)。

■治療方案

第1周期：2025年7月30日予以納武利尤單抗40mg+伊匹木單抗150mg治療。

第2周期：2025年8月20日予以納武利尤單抗40mg治療。

第3周期：2025年9月13日予以納武利尤單抗40mg+伊匹木單抗150mg治療。

第4周期：2025年10月4日予以納武利尤單抗40mg+伊匹木單抗150mg治療。

■2周期后療效評(píng)估

• 2025年9月11日AFP：由＞2000000ug/L降至6032.23ug/L。
  

• 2025年9月11日上腹部CT：1. 肝右葉肝細(xì)胞癌并左右葉多發(fā)子灶，均較前縮小，血供明顯減少；腫瘤累及門(mén)靜脈右前支可能。2. 肝硬化，脾大；腹腔少量積液，較前減少。
  

• 療效評(píng)估為疾病部分緩解（PR）。

圖3 上腹部CT（2025年9月11日）

病例總結(jié)

本例患者既往有乙型肝炎病史，初診即為肝細(xì)胞癌（CNLC分期：IIIa期，BCLC分期：C期），肝功能：Child-Pugh A級(jí)，影像學(xué)提示肝左右葉多發(fā)腫塊、結(jié)節(jié)，考慮肝右葉肝細(xì)胞癌并多發(fā)子灶形成。2025年7月30日開(kāi)始接受一線納武利尤單抗+伊匹木單抗的雙免方案治療。2周期后復(fù)查，患者AFP顯著下降，由＞2000000ug/L降至6032.23ug/L，影像學(xué)結(jié)果顯示肝右葉肝細(xì)胞癌并左右葉多發(fā)子灶均較前縮小，血供明顯減少，療效評(píng)估為PR。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

肝癌的發(fā)生是多因素協(xié)同作用導(dǎo)致的，主要包括肝炎病毒感染、黃曲霉毒素暴露、長(zhǎng)期飲酒及遺傳易感性等。其中，乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是最主要的致病因素。慢性HBV感染約占全球肝細(xì)胞癌病因的50%，而我國(guó)屬于HBV感染的中高流行區(qū)，超過(guò)80%的HCC患者合并慢性HBV感染[1]。研究顯示，HBV表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)較非攜帶者高出15–20倍；同時(shí)，HBV DNA（病毒載量）越高、病毒復(fù)制越活躍，肝臟炎癥及腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加[2]。感染HBV后，部分患者可經(jīng)歷由慢性肝炎向肝硬化再至肝癌逐步演變的“肝癌三部曲”過(guò)程，對(duì)患者的健康與生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

本例患者既往有HBV感染史，影像學(xué)提示肝內(nèi)多發(fā)病灶并伴大血管侵犯，腫瘤分期已屬晚期，手術(shù)切除難以實(shí)施?；颊吒喂δ蹸hild-Pugh A級(jí)，仍具良好的代償能力，可耐受系統(tǒng)性抗腫瘤治療（包括靶向、免疫或聯(lián)合方案）。近年來(lái)，肝癌治療模式經(jīng)歷了從含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療、靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，逐步發(fā)展至靶免、雙免聯(lián)合策略的臨床探索與應(yīng)用。其中，CheckMate 9DW研究[3,4]評(píng)估了PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（O+Y方案）對(duì)照侖伐替尼或索拉非尼在不可切除HCC患者中的療效和安全性，且納入了較多的亞洲和中國(guó)患者。結(jié)果顯示，O+Y聯(lián)合方案可實(shí)現(xiàn)快速且顯著的腫瘤緩解，中位緩解時(shí)間（mTTR）僅2.2個(gè)月，客觀緩解率（ORR）達(dá)36%，總體安全性良好且可控?；?CheckMate 9DW研究的優(yōu)異療效與安全性證據(jù)，2024版《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南》已將O+Y方案列為晚期HCC一線治療的Ⅰ級(jí)推薦（IA 類(lèi)證據(jù)）[5]。

本例患者經(jīng)O+Y方案治療2個(gè)周期后復(fù)查，腫瘤標(biāo)志物AFP水平顯著下降，影像學(xué)提示肝右葉肝細(xì)胞癌并左右葉多發(fā)子灶均較前縮小，血供明顯減少，療效評(píng)估達(dá)到PR。充分說(shuō)明了O+Y聯(lián)合免疫治療快速起效與深度縮瘤的雙重優(yōu)勢(shì)，在短時(shí)間內(nèi)可有效降低腫瘤負(fù)荷。肝臟天然具備免疫耐受，肝癌發(fā)生后這一特性進(jìn)一步強(qiáng)化，形成高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致免疫治療療效受限。O+Y方案通過(guò)雙通路協(xié)同作用，在抗腫瘤免疫的啟動(dòng)和效應(yīng)階段發(fā)揮互補(bǔ)：CTLA-4抑制劑激活并擴(kuò)增T細(xì)胞、清除Treg，PD-1抑制劑恢復(fù)T細(xì)胞識(shí)別與殺傷功能。因此，O+Y方案可從免疫啟動(dòng)到腫瘤殺傷實(shí)現(xiàn)全程強(qiáng)化，有效重塑肝癌免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)更深層次的腫瘤控制與持久的生存獲益。

目前，該患者仍在接受O+Y治療和隨訪。CheckMate 9DW研究的擴(kuò)展分析顯示，在后續(xù)系統(tǒng)治療中，O+Y組的第二次無(wú)進(jìn)展生存期（PFS2）達(dá)19.3個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)3.9個(gè)月。提示該方案不僅在一線治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)，還能實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的全程疾病控制，為晚期 HCC患者帶來(lái)了切實(shí)可及的長(zhǎng)期生存希望。我們期待這位患者在后續(xù)隨訪中繼續(xù)從O+Y 雙免方案獲益，獲得更持久的生存改善。O+Y方案在國(guó)內(nèi)的正式批準(zhǔn)，標(biāo)志著我國(guó)首個(gè)且目前唯一獲批的HCC一線雙免疫聯(lián)合療法落地臨床，也預(yù)示著晚期肝癌將進(jìn)入以免疫治療為主導(dǎo)的新階段。未來(lái)，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)積累和推廣應(yīng)用，這一雙免策略有望惠及更多晚期HCC患者，進(jìn)一步提升其整體生存獲益和生活質(zhì)量。

病例提供專(zhuān)家

戴強(qiáng)生 教授

• 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科 副主任醫(yī)師
  

• 廣東省胸部腫瘤防治研究會(huì)肺癌多學(xué)科治療專(zhuān)委會(huì)副主任委員
  

• 廣東省保健協(xié)會(huì)免疫治療分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì)常委
  

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)遺傳性腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委
  

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專(zhuān)委會(huì)常委
  

• 廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)腫瘤綜合治療分會(huì)常委
  

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委
  

• 廣州抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微環(huán)境專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)委員

病例點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家

潘明新 教授

• 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院
  

• 肝膽二科主任、醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，三級(jí)教授 ，博士生導(dǎo)師
  

• 博士后合作導(dǎo)師，“嶺南名醫(yī)”、“羊城好醫(yī)生”、“南粵好醫(yī)生”、“廣州最美醫(yī)生”
  

• 廣東省肝臟病學(xué)會(huì)肝膽腫瘤精準(zhǔn)治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝膽胰外科學(xué)分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省肝臟病學(xué)會(huì)膽胰外科分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省健康管理協(xié)會(huì)膽胰外科分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)膽胰外科分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝癌分會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝膽外科分會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省醫(yī)師學(xué)會(huì)胰腺外科分會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)肝癌與肝轉(zhuǎn)移瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)膽道腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會(huì)肝膽胰外科管理分會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省醫(yī)療事故鑒定專(zhuān)家
  

• 國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家委員會(huì)委員
  

• 國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)評(píng)審專(zhuān)家

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國(guó)人群肝癌篩查指南制定專(zhuān)家組 中國(guó)人群肝癌篩查指南制定工作組. 中國(guó)人群肝癌篩查指南（2022,北京）[J]. 中華消化外科雜志, 2022, 21(8): 971-996. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220805-00448.

[2] Stella L, Santopaolo F, Gasbarrini A, Pompili M, Ponziani FR. Viral hepatitis and hepatocellular carcinoma: From molecular pathways to the role of clinical surveillance and antiviral treatment. World J Gastroenterol. 2022;28(21):2251-2281. doi:10.3748/wjg.v28.i21.2251.

[3] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. JCO 42, LBA4008-LBA4008(2024).

[4] Shukui Qin, Yuxian Bai, Guohong Han, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in Chinese patients with unresectable/advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 9DW expanded analyses. 2025 ESMO GI, abstract 157P.

[5] 《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南（2024）》.

Document Number: 7356-CN-2500144

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