PI3K-AKT信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生存和代謝穩(wěn)態(tài)等生理過程中發(fā)揮重要功能，其異常激活與 多種腫瘤的發(fā)生、生長和耐藥密切相關(guān) 相關(guān)。 但由于毒副作用，針對該通路，還缺乏有效的靶向治療手段。 因此，闡明AKT信號通路的上游調(diào)控機(jī)制，有望為PI3K-AKT驅(qū)動的癌癥提供新的治療靶點(diǎn)和策略。

AKT上游調(diào)控因子的基因組改變已被廣泛研究（包括PIK3CA、RAS、EGFR和PTEN的突變或缺失），AKT自身的翻譯后修飾在調(diào)節(jié)其活性和響應(yīng)各種細(xì)胞外信號的致癌功能中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。例如，PDK1、mTORC2或S6K1在胰島素和生長因子刺激下誘導(dǎo)AKT磷酸化，SETDB1和PRMT5在這些酶擴(kuò)增后介導(dǎo)AKT的賴氨酸和精氨酸甲基化，EglN1在氧存在下促進(jìn)AKT的羥基化，棕櫚酸刺激zDHHC17和zDHHC24引起的AKT棕櫚?；?。因此，AKT和相關(guān)上游調(diào)控因子的非典型修飾的發(fā)現(xiàn)將為對抗過度活躍的AKT驅(qū)動的 腫瘤生長與耐藥 提供潛在的靶點(diǎn)。 盡管已有研究表明， K48 鏈介導(dǎo)的泛素化可以促進(jìn) AKT 的降解，而 K63 鏈介導(dǎo)的泛素化則促進(jìn) AKT 的激活，但 AKT 在病理生理?xiàng)l件下是否經(jīng)歷非經(jīng)典類型的泛素化修飾，以及這些修飾如何影響其功能，仍然是尚未明確的重要科學(xué)問題。

2 0 25年11月4日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院郭劍平教授團(tuán)隊(duì)在Nature Structural & Molecular Biology發(fā)文題為TRIM21 and OTUD6A orchestrate AKT K27-linked atypical ubiquitination to modulate cancer chemoresistance的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)AKT經(jīng)歷了TRIM21介導(dǎo)的K27鏈泛素化，這一過程拮抗SKP2/TRAF6介導(dǎo)的AKT K63鏈泛素化，并抑制其膜定位和激酶活性；而去泛素化酶OTUD6A可以特異性去除AKTK27鏈泛素化來激活AKT活性，并且OTUD6A受到S6K1依賴的磷酸化，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，為激活或過表達(dá)TRIM21提供了對抗AKT驅(qū)動的癌癥的策略。

在該研究中,作者發(fā)現(xiàn)在正常狀態(tài)下，E3泛素連接酶TRIM21可以催化AKT的第154位賴氨酸發(fā)生K27鏈泛素化修飾，這種修飾通過拮抗已知的激活因子SKP2/TRAF6介導(dǎo)的AKT K63鏈泛素化修飾，從而將AKT“鎖”定在失活狀態(tài)，阻止其細(xì)胞膜定位和激酶活性；進(jìn)而在功能上抑制AKT異常活化引起的腫瘤生長和耐藥。與之相對的是，去泛素化酶OTUD6A通過清除K27鏈泛素化修飾，解鎖對AKT的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長與耐藥。

此外，作者還發(fā)現(xiàn) AKT 下游底物 S6K1 可以直接磷酸化 OTUD6A -S103位點(diǎn)進(jìn)而抑制其去泛素化功能。S6K1作為響應(yīng)外界氨基酸刺激的效應(yīng)分子，在氨基酸等營養(yǎng)信號刺激激活下可進(jìn)一步磷酸化OTUD6A來負(fù)反饋調(diào)控 AKT 激酶活性。這確保了在營養(yǎng)充足時(shí)，AKT的激活不會失控，形成了該通路中一個(gè)精巧的負(fù)反饋調(diào)控環(huán)路。研究團(tuán)隊(duì)在Kras驅(qū)動肺癌及高脂飲食誘導(dǎo)肝癌小鼠腫瘤模型中證實(shí)，敲除 Ot ud 6A 或通過腺相關(guān)病毒（AAV）過表達(dá)TRIM21，能有效抑制AKT活性并阻斷腫瘤生長。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，一款經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于治療抑郁癥的藥物 - 維拉佐酮，可以通過激活 TRIM21 抑制 AKT 活性，并增強(qiáng)抗癌藥物敏感性殺傷腫瘤細(xì)胞。創(chuàng)新性地提出聯(lián)合維拉佐酮與化療藥物治療因AKT異?；罨鸬哪[瘤生長與耐藥。

該研究系統(tǒng)揭示了TRIM21-OTUD6A-AKT調(diào)控的全新動態(tài)修飾網(wǎng)絡(luò)與腫瘤化療耐藥的新機(jī)制，更重要的是提出了通過靶向“TRIM21-OTUD6A”軸來克服AKT驅(qū)動型癌癥的全新治療策略。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院蔣起韋副研究員、宋佩佩博士及胸外科張水 深 副主任醫(yī)師是本論文的共同第一作者。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院郭劍平教授為最后通訊作者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院蔣起韋副研究員、放療科彭振維教授是本論文共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01697-0

制版人： 十一

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