撰文 | 章臺(tái)柳

鐵死亡是一種非凋亡性、氧化應(yīng)激依賴的細(xì)胞死亡方式，其獨(dú)特特征在于細(xì)胞膜磷脂中的多不飽和脂肪酸（PUFA-PLs）發(fā)生脂質(zhì)過氧化【1】。脂質(zhì)過氧化過程會(huì)形成脂質(zhì)自由基和脂質(zhì)過氧自由基，通過自氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)生成脂質(zhì)氫過氧化物。異常且不受控制的脂質(zhì)過氧化將破壞膜完整性，引起細(xì)胞腫脹并最終導(dǎo)致膜破裂【2】。

近年來，隨著對(duì)鐵死亡研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞依賴多種酶系來防御鐵死亡，其中GPX4和FSP1發(fā)揮著關(guān)鍵作用：GPX4能催化PUFA-PL氫過氧化物還原為無毒醇類；FSP1則催化還原線粒體外輔酶Q10（CoQ），形成高效捕獲脂質(zhì)自由基的抗氧化劑（RTA）。相反，細(xì)胞也可通過ACSL4介導(dǎo)的PUFA-PL合成與重構(gòu)增強(qiáng)對(duì)鐵死亡的敏感性。除這些細(xì)胞內(nèi)在通路外，外源性脂質(zhì)RTAs（如LIP1、FER1、維生素E和維生素K）也被證實(shí)能特異性抑制鐵死亡。

最新證據(jù)顯示，包括經(jīng)歷上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的耐藥細(xì)胞在內(nèi)的多種癌細(xì)胞，在體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出對(duì)脂質(zhì)過氧化的高度敏感性，這提示靶向鐵死亡可能成為新型抗癌策略。但靶向鐵死亡仍面臨很多挑戰(zhàn)，例如GPX4和FSP1在體內(nèi)癌癥模型中的具體功能仍不清楚。GPX4抑制劑在體內(nèi)存在高毒性、低選擇性及生物利用度有限等問題，而FSP1抑制劑近期才被開發(fā)且多數(shù)缺乏體內(nèi)有效性，要證實(shí)鐵死亡誘導(dǎo)確實(shí)可成為癌癥治療策略仍需大量工作。

2025年11月5日，來自紐約大學(xué)的Thales Papagiannakopoulos團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表文章Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer，在原位KRAS驅(qū)動(dòng)的肺腺癌基因工程小鼠模型中敲除Gpx4或Fsp1均能顯著抑制肺部腫瘤發(fā)生。破壞FSP1，足以引發(fā)肺腫瘤中脂質(zhì)過氧化的顯著增強(qiáng)。在具有不同致癌驅(qū)動(dòng)、共突變和組織來源的多種人類癌細(xì)胞系中，F(xiàn)sp1缺失均能持續(xù)導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤生長受限。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，Fsp1基因敲除腫瘤中脂質(zhì)過氧化物出現(xiàn)積聚，而通過遺傳、膳食或藥理手段抑制鐵死亡可有效恢復(fù)Fsp1敲除腫瘤的體內(nèi)生長。與GPX4不同，F(xiàn)SP1的表達(dá)水平能預(yù)示肺腺癌患者的疾病進(jìn)展和較差生存率，表明其作為可行治療靶點(diǎn)的潛力。在臨床前肺癌模型中，F(xiàn)SP1的藥理抑制具有顯著治療效果。該研究揭示了體內(nèi)鐵死亡抑制機(jī)制的重要性，為FSP1抑制劑作為肺癌治療策略的應(yīng)用鋪平了道路。

原位KRAS驅(qū)動(dòng)的肺腺癌基因工程小鼠模型中敲除Gpx4能顯著減少肺腫瘤負(fù)荷，且腫瘤中的脂質(zhì)過氧化水平顯著更高，使用強(qiáng)效脂質(zhì)自由基捕獲抗氧化劑和鐵死亡抑制劑LIP1處理則逆轉(zhuǎn)這一表型。即GPX4是肺腫瘤規(guī)避鐵死亡所必需的關(guān)鍵因子，這一發(fā)現(xiàn)為"誘導(dǎo)鐵死亡可能成為一種有效的抗癌策略"提供了證據(jù)。然而，雖然GPX4的表達(dá)在KRAS突變肺腺癌腫瘤中表達(dá)略微增加，但其表達(dá)水平與腫瘤分期或患者總生存期無顯著相關(guān)性。檢測鐵死亡監(jiān)測的第二條通路——FSP1，發(fā)現(xiàn)與正常肺組織相比，KRAS突變肺腺癌患者腫瘤組織中FSP1表達(dá)顯著上調(diào)，且呈現(xiàn)隨腫瘤分期升高而增加的趨勢。更重要的是，高FSP1表達(dá)與KRAS突變肺腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。與GPX4不同，在KP基因工程小鼠模型中，F(xiàn)SP1蛋白水平隨著肺腫瘤從腺瘤進(jìn)展為腺癌而呈現(xiàn)時(shí)間依賴性升高。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，F(xiàn)SP1可能構(gòu)成肺腺癌中鐵死亡的主要抑制因子，且相較于GPX4，對(duì)肺癌患者而言可能是更具潛力的治療靶點(diǎn)。在原位KP肺腺癌模型中，敲除Fsp1能強(qiáng)烈抑制肺腫瘤發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷顯著降低，其抑制程度與Gpx4敲除相當(dāng)。此外，F(xiàn)sp1或Gpx4缺失導(dǎo)致腺瘤與腺癌的比例升高，說明FSP1和GPX4在惡性疾病進(jìn)展中具有重要功能。且Fsp1缺失導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加，細(xì)胞增殖或凋亡未見顯著改變，很可能是源于腫瘤細(xì)胞鐵死亡增加?？傊?strong>FSP1是肺腫瘤發(fā)生所必需的。

FSP1的發(fā)現(xiàn)是源于在GPX4功能缺失條件下篩選鐵死亡抑制因子的遺傳學(xué)研究，因此學(xué)界普遍認(rèn)為FSP1控制著一條次要的抗鐵死亡通路，其功能在GPX4完整時(shí)會(huì)被掩蓋。體外實(shí)驗(yàn)中，敲除Fsp1對(duì)KP肺腺癌細(xì)胞活力和克隆形成并無影響。Fsp1敲除細(xì)胞對(duì)RSL3處理的敏感性高于同基因的Fsp1野生型細(xì)胞，且LIP1能保護(hù)敲除細(xì)胞免受RSL3誘導(dǎo)的死亡。盡管體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示Fsp1缺失能顯著抑制KP肺腺癌的腫瘤發(fā)生，但體外研究表明，在GPX4存在的情況下，KP肺腺癌細(xì)胞并不依賴FSP1的抗鐵死亡功能。進(jìn)一步通過一系列同種移植實(shí)驗(yàn)，將體外增殖無差異的同基因KP、Fsp1敲除和野生型細(xì)胞系在免疫健全小鼠形成皮下移植瘤和原位肺腫瘤模型，F(xiàn)sp1敲除細(xì)胞形成顯著較小的腫瘤；在免疫缺陷裸鼠和免疫原性小鼠模型中，F(xiàn)sp1敲除強(qiáng)烈抑制原位肺腫瘤的生長；在年齡和性別匹配的Fsp1野生型與敲除小鼠中也觀察到相同表型。即FSP1的促腫瘤效應(yīng)主要存在于體內(nèi)特定環(huán)境。為了評(píng)估FSP1對(duì)攜帶不同驅(qū)動(dòng)突變（包括KRAS、NRAS、EGFR、TP53、STK11和KEAP1）的人類肺腺癌細(xì)胞系移植瘤生長的必要性，利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除FSP1基因，均能持續(xù)顯著抑制腫瘤生長。即FSP1的促腫瘤效應(yīng)不依賴于特定突變。

對(duì)FSP1促腫瘤效應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行探究。首先對(duì)Fsp1野生型和敲除型原位肺腫瘤進(jìn)行了脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)Fsp1敲除腫瘤中氧化型和截短型磷脂酰膽堿及磷脂酰乙醇胺的含量增加，表明細(xì)胞脂質(zhì)過氧化水平升高。隨后，探究了異位過表達(dá)FSP1或GPX4是否能恢復(fù)Gpx4或Fsp1敲除腫瘤的生長，這將揭示兩條鐵死亡防御通路相互補(bǔ)償?shù)哪芰?。結(jié)果證實(shí)，過表達(dá)FSP1和GPX4分別有效恢復(fù)了Gpx4敲除和Fsp1敲除腫瘤的生長。即腫瘤需要強(qiáng)大的脂質(zhì)過氧化緩沖能力，且盡管GPX4與FSP1通過不同通路發(fā)揮作用，二者能夠相互補(bǔ)償對(duì)方的缺失。此外，腫瘤需要FSP1的酶活性和特定亞細(xì)胞定位來在體內(nèi)特異性抵抗鐵死亡。通過腫瘤特異性敲除Acs14、膳食補(bǔ)充維生素E以及LIP1處理來抑制鐵死亡，均能夠恢復(fù)Fsp1敲除腫瘤的生長。肺腺癌腫瘤需要FSP1來防御體內(nèi)鐵死亡，并表明脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)是腫瘤生長和進(jìn)展的重要屏障。

最后，研究人員考察了近期開發(fā)的人源FSP1抑制劑——icFSP1，其能夠在體內(nèi)穩(wěn)定存在并具有療效，但目前僅限于治療同時(shí)存在GPX4缺失的腫瘤。研究人員在小鼠KP、Fsp1敲除腫瘤中表達(dá)人源FSP1，構(gòu)建混合腫瘤模型。與Fsp1敲除腫瘤相比，表達(dá)小鼠或人類FSP1均能類似地加速腫瘤生長，這表明人類FSP1在體內(nèi)能夠功能性替代小鼠FSP1。進(jìn)一步測試icFSP1對(duì)肺癌是否具有治療益處。icFSP1單藥治療可延長荷瘤小鼠的總生存期，其效果幾乎與基因敲除Fsp1相當(dāng)；而使用LIP1則消除了icFSP1的腫瘤抑制效應(yīng)。而且，icFSP1治療能顯著抑制患者來源異種移植模型的腫瘤生長，展示了靶向FSP1在肺腺癌患者中的轉(zhuǎn)化潛力。

同時(shí)期，還有兩篇文章同樣關(guān)注到FSP1這一鐵死亡調(diào)控分子，并對(duì)其在黑色素瘤的治療潛能以及其作用機(jī)制進(jìn)行探究。

在黑色素瘤中，GPX4能抑制血行轉(zhuǎn)移過程中的鐵死亡，但在淋巴轉(zhuǎn)移過程中卻非必需。來自哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院的Jessalyn M. Ubellacker團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表文章Lymph node environment drives FSP1 targetability in metastasizing melanoma，通過選用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性小鼠黑色素瘤模型，發(fā)現(xiàn)相較于親代細(xì)胞，淋巴結(jié)來源的轉(zhuǎn)移細(xì)胞表現(xiàn)出谷氨酸-半胱氨酸連接酶（GCLC）表達(dá)顯著降低和谷胱甘肽水平下降。這種代謝轉(zhuǎn)變發(fā)生在缺氧的淋巴微環(huán)境中。在類似低氧條件下，GPX4會(huì)發(fā)生泛素化和蛋白酶體降解。作為應(yīng)對(duì)機(jī)制，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移細(xì)胞轉(zhuǎn)而增強(qiáng)對(duì)FSP1的依賴性——該蛋白定位于核周溶酶體。這些發(fā)現(xiàn)揭示，對(duì)GPX4軸依賴性的降低使黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向依賴FSP1。值得注意的是，使用選擇性FSP1抑制劑（viFSP1和FSEN1）進(jìn)行瘤內(nèi)單藥治療，能有效抑制黑色素瘤在淋巴結(jié)中的生長，但對(duì)皮下腫瘤無效，這凸顯了FSP1依賴性的微環(huán)境特異性。因此，靶向淋巴結(jié)中的FSP1在阻斷黑色素瘤進(jìn)展方面具有巨大潛力。

2025年10月29日，來自加州大學(xué)伯克利分校的James A. Olzmann和Mike Lange團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表文章FSP1-mediated lipid droplet quality control prevents neutral lipid peroxidation and ferroptosis，首次發(fā)現(xiàn)定位于脂滴的FSP1通過將輔酶Q10循環(huán)轉(zhuǎn)化為其親脂性抗氧化形式，成為阻止中性脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵調(diào)控因子。脂質(zhì)組學(xué)分析表明，F(xiàn)SP1缺失會(huì)導(dǎo)致氧化三酰甘油和膽固醇酯積聚，而FSP1與CoQ10及NADH三者重組可在體外有效抑制三酰甘油過氧化。值得注意的是，當(dāng)FSP1功能受損時(shí)，誘導(dǎo)富含多不飽和脂肪酸的脂滴形成會(huì)觸發(fā)三酰甘油過氧化及脂滴介導(dǎo)的鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)首次揭示了脂滴脂質(zhì)質(zhì)量控制通路——脂滴定位的FSP1通過維持中性脂質(zhì)完整性來阻止氧化脂質(zhì)積累及鐵死亡發(fā)生。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09710-8

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09709-1

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01790-y

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Dixon, S. J. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death.Cell149, 1060–1072 (2012).

2. Conrad, M. & Pratt, D. A. The chemical basis of ferroptosis.Nat. Chem. Biol.15, 1137–1147 (2019).

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