導(dǎo)讀

近日，南方科技大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系講席教授譚斌團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)洛杉磯分校K. N. Houk教授團(tuán)隊(duì)合作，在N-立體中心手性分子的催化不對(duì)稱合成方面實(shí)現(xiàn)重大突破。相關(guān)研究成果以“不對(duì)稱有機(jī)催化控制三角錐形氮中心手性”（Controlling pyramidal nitrogen chirality by asymmetric organocatalysis）為題，發(fā)表于國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。該研究實(shí)現(xiàn)了N-手性化合物的首例催化不對(duì)稱合成，為后續(xù)相關(guān)研究提供了重要基礎(chǔ)與方向。

盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，N-手性的探索卻一直停留在結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性層面，其手性來源主要依賴于化學(xué)拆分。長期以來，化學(xué)界不斷嘗試其不對(duì)稱合成，然而，由于N-立體中心的翻轉(zhuǎn)能壘較低，構(gòu)型難以穩(wěn)定。相關(guān)研究始終未能突破環(huán)狀分子體系的局限，并普遍面臨諸如需使用過量手性試劑、立體選擇性偏低等問題（圖1b）。因此，發(fā)展針對(duì)非環(huán)狀N-手性的高效、高選擇性催化不對(duì)稱合成策略，仍是該領(lǐng)域一項(xiàng)亟待突破的挑戰(zhàn)。

圖1. 研究背景

根據(jù)文獻(xiàn)與理論計(jì)算研究結(jié)果，在氮原子上引入強(qiáng)電負(fù)性取代基有利于提高其手性翻轉(zhuǎn)能壘。例如，普通三級(jí)脂肪胺的翻轉(zhuǎn)能壘約為20–25 kJ/mol；引入烷氧基后，能壘可升至40–44 kJ/mol；進(jìn)一步氯代后，能壘提高至75–80 kJ/mol；而將氯原子替換為電負(fù)性更強(qiáng)的氧原子時(shí)，消旋能壘可進(jìn)一步提升至95–100 kJ/mol（圖2a）。值得注意的是，在羥胺類化合物氯化過程中，分子從非手性逐漸轉(zhuǎn)化為手性。盡管結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性和相對(duì)較低的消旋能壘使得其對(duì)映體難以在室溫下分離，但這一轉(zhuǎn)變過程為催化不對(duì)稱合成非環(huán)狀N-手性分子提供了理論依據(jù)：通過催化不對(duì)稱氯化（Catalytic Asymmetric Chlorination, CAC）反應(yīng)，可增強(qiáng)氮原子立體中心的構(gòu)型穩(wěn)定性；同時(shí)，不對(duì)稱鹵化反應(yīng)在構(gòu)建碳立體中心方面已取得眾多成果，并衍生出多種催化模式，這也為N-手性的不對(duì)稱控制提供了可能。

圖2.反應(yīng)設(shè)計(jì)

基于上述思路，譚斌課題組提出通過不對(duì)稱氯化反應(yīng)合成極具挑戰(zhàn)性的非環(huán)狀N-手性氯代羥胺。為進(jìn)一步穩(wěn)定并分離手性產(chǎn)物，他們?cè)O(shè)計(jì)利用親核取代反應(yīng)捕獲不穩(wěn)定的手性中間體B，從而獲得結(jié)構(gòu)和構(gòu)型更穩(wěn)定的N-手性分子（圖2b）。該過程中成功實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵在于親核取代需嚴(yán)格遵循SN2反應(yīng)機(jī)理，且反應(yīng)速率應(yīng)遠(yuǎn)大于中間體B的消旋速率。然而，該設(shè)想在實(shí)施中面臨三重挑戰(zhàn)：1）氮手性中心由于孤對(duì)電子的存在較低的空間位阻，在體系中難以實(shí)現(xiàn)高效、高選擇性的立體化學(xué)控制；2）中間體B本身結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易發(fā)生多種副反應(yīng)；3）其較低的消旋能壘極大增加了手性轉(zhuǎn)移的可操作性。

經(jīng)大量嘗試，該團(tuán)隊(duì)基于自主開發(fā)的手性磷酸催化劑庫，成功實(shí)現(xiàn)了羥胺類底物的催化不對(duì)稱氯化反應(yīng)。通過在底物中預(yù)先引入羥基，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)速率顯著提升的分子內(nèi)親核取代，從而順利完成手性傳遞，最終獲得構(gòu)型穩(wěn)定的N-手性化合物（圖2c）。

經(jīng)過系統(tǒng)的反應(yīng)條件優(yōu)化，研究團(tuán)隊(duì)最終采用空間位阻較大的手性磷酸（CPA）作為催化劑。通過不對(duì)稱鹵化—分子內(nèi)親核取代兩步串聯(lián)反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了21個(gè)N-立體中心為唯一手性元素的1,2-oxazolidines類化合物的高對(duì)映選擇性合成，該策略展現(xiàn)出良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性（圖3a）。所得產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)及絕對(duì)立體構(gòu)型通過單晶X射線衍射分析得以確認(rèn)，晶體結(jié)構(gòu)清晰顯示了產(chǎn)物中氮原子呈三角錐幾何構(gòu)型，并作為分子中唯一的手性元素存在。

圖3.有機(jī)催化不對(duì)稱控制N-手性

盡管三元環(huán)的張力效應(yīng)使N-氯代氮雜環(huán)丙烷的構(gòu)型穩(wěn)定性相較于無環(huán)類似物有所提高，但對(duì)于鄰位含有雙芐基或雙苯基取代的衍生物，在室溫下仍可觀察到顯著的消旋現(xiàn)象（在異丙醇中放置24小時(shí)后，對(duì)映體過量（ee）值分別下降21%和34%）。為克服這一問題，研究團(tuán)隊(duì)通過在氮原子鄰位引入剛性螺環(huán)結(jié)構(gòu)，成功實(shí)現(xiàn)構(gòu)型穩(wěn)定性的顯著提升（相同條件下ee值僅損失1%，圖3b）。在前期工作基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行微調(diào)，在相同手性磷酸催化下，于氯仿溶劑中反應(yīng)5分鐘，順利實(shí)現(xiàn)了氮雜環(huán)丙烷類化合物的高對(duì)映選擇性氯化反應(yīng)，所得產(chǎn)物的ee值均大于90%。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合控制實(shí)驗(yàn)與DFT理論計(jì)算（由K. N. Houk教授團(tuán)隊(duì)完成），對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入探究，證實(shí)立體選擇性決定步驟為氯化反應(yīng)，后續(xù)分子內(nèi)親核取代遵循SN2機(jī)制，從而確保了手性信息的有效傳遞。

南方科技大學(xué)為論文第一單位及通訊單位，譚斌講席教授為第一通訊作者，加州大學(xué)洛杉磯分校K. N. Houk教授為共同通訊作者，南方科技大學(xué)光明高等研究院研究助理教授吳三、陳鵬全以及加州大學(xué)洛杉磯分校博士后段夢(mèng)（理論計(jì)算）為共同第一作者。南方科技大學(xué)化學(xué)系博士后蔣鵬英（香江學(xué)者）、深圳格拉布斯研究院研究教授向少華和加州大學(xué)洛杉磯分校博士周清揚(yáng)也作出了重要貢獻(xiàn)。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、新基石科學(xué)探索獎(jiǎng)、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)基金、深圳市孔雀團(tuán)隊(duì)及高水平專項(xiàng)資金等項(xiàng)目的大力支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09607-6

來源：南方科技大學(xué)