腫瘤突變負(fù)荷（Tumor mutational burden， TMB）通常具有較高的免疫原性，但不能總是預(yù)測免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade， ICB）的治療反應(yīng)。

2025年11月10日，中山大學(xué)宋爾衛(wèi)等團(tuán)隊(duì)合作在Advanced Science在線發(fā)表題為“Tumor-Derived CDC37 Inhibits Antigen Cross-Presentation in Dendritic Cells and Impairs Anti-Tumor Immunity in Breast Cancer”的研究論文，該研究表明1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）抗原交叉呈遞缺陷是三陰性乳腺癌（TNBC）患者缺乏腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）的原因。

從機(jī)制上講，腫瘤細(xì)胞質(zhì)CDC37通過細(xì)胞外囊泡（EVs）穿梭到腫瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DCs）的核內(nèi)體，通過鎖定抗原與HSP90的結(jié)合，阻止抗原從核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，從而抑制抗原交叉遞呈。腫瘤細(xì)胞中CDC37的敲除或抑制DCs中CDC37/HSP90的相互作用有效地促進(jìn)抗原易位并增強(qiáng)它們的交叉呈遞，從而改善ICB的治療反應(yīng)。臨床上，腫瘤CDC37高表達(dá)與TNBC患者抗原特異性CTLs浸潤低、ICB療效差相關(guān)。因此，腫瘤EV穿梭的CDC37鎖定了抗原/伴侶的相互作用，并損害了DCs中抗原的交叉遞呈。此外，靶向CDC37有望增強(qiáng)抗腫瘤免疫和逆轉(zhuǎn)ICB耐藥性。

有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答在很大程度上依賴于腫瘤抗原特異性細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞（CTLs）的有效啟動(dòng)。在過去的十年中，利用免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）來重新激活抗腫瘤免疫的免疫療法在具有足夠CTL浸潤的免疫“熱”腫瘤中取得了顯著的成功，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌。然而，缺乏CTL浸潤的免疫“冷”腫瘤（包括乳腺癌）對(duì)ICB的治療反應(yīng)仍然很差，效果持續(xù)時(shí)間也不長。

提示低腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden， TMB）和腫瘤細(xì)胞的低免疫原性是導(dǎo)致免疫“冷”腫瘤免疫治療反應(yīng)差的原因，因?yàn)榈蚑MB的腫瘤攜帶較少的新抗原，因此不能引發(fā)腫瘤抗原特異性CTLs，而CTLs是ICB應(yīng)答者。然而，在乳腺癌中，高TMB并不總是與高淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)，令人驚訝的是，一些高TMB但低淋巴細(xì)胞浸潤的癌癥患者對(duì)ICB反應(yīng)不佳。因此，其他因素，特別是抗原呈遞細(xì)胞（APCs）將腫瘤抗原交叉呈遞至初始CD8+T淋巴細(xì)胞的能力，可能決定腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)和ICB治療效果。

在TMB高、CTL浸潤差的乳腺癌中，抗原交叉呈遞受到抑制（圖源自Advanced Science）

腫瘤抗原的交叉呈遞主要由1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）完成，這些細(xì)胞來源于骨髓，在腫瘤中分化為功能性樹突狀細(xì)胞（DCs）。有效的抗原交叉呈遞依賴于足夠的cDC1浸潤及其捕獲、加工和交叉呈遞抗原到MHC上的能力，MHC隨后將啟動(dòng)初始CD8+T細(xì)胞。在小鼠模型中，BATF3敲除或通過β-catenin介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制誘導(dǎo)的cDC1缺乏導(dǎo)致腫瘤免疫逃避和對(duì)抗PD-1治療的抵抗。此外，小鼠腫瘤中DC浸潤不足、細(xì)胞凋亡增加和腫瘤浸潤DC成熟降低會(huì)損害T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

在小鼠DC中，有條件地敲除Sec 22b基因（一種幫助蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到內(nèi)體或吞噬體的基因）會(huì)減少抗原交叉呈遞，導(dǎo)致CTL啟動(dòng)缺陷和對(duì)抗PD-1治療的抗性。在人類中，cDC1豐度與CD8+T細(xì)胞浸潤和黑色素瘤患者更好的免疫治療效果有關(guān)。因此，旨在增強(qiáng)腫瘤浸潤性cDC1 （TiDC）的豐度和功能的策略可能會(huì)改善癌癥患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)性。在這里旨在研究cDC1在乳腺癌患者免疫治療中的作用，并探討增強(qiáng)cDC1抗原交叉呈遞是否可以作為提高ICB治療療效的潛在策略。

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506518