編者按：前列腺癌是男性中最常見的癌癥之一。近年來，一系列創(chuàng)新療法的獲批，深刻變革了這一疾病的治療格局。面對臨床上目前尚未滿足的治療需求和挑戰(zhàn)，當(dāng)下還有數(shù)百項新藥管線正在臨床研究中探索治療前列腺癌的潛力。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻(xiàn)者，藥明康德在過去25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了多款前列腺癌創(chuàng)新療法從實(shí)驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速包括前列腺癌在內(nèi)的各類癌癥創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。

前列腺癌是男性中最常見的癌癥之一。隨著診療手段的進(jìn)步、人口老齡化趨勢等，前列腺癌發(fā)病率還在大幅增加。

值得欣慰的是，過去幾十年里，前列腺癌的診療也在“突飛猛進(jìn)”。去勢治療、靶向療法、免疫療法以及放射性配體藥物等一系列創(chuàng)新療法的問世深刻變革了這一疾病的治療格局。1960年代，即便在歐美發(fā)達(dá)國家，50-60%的前列腺癌確診患者生存時間不超過5年。如今，90%以上的前列腺癌患者可以實(shí)現(xiàn)長期生存。

今天這篇文章將回望前列腺癌創(chuàng)新療法的發(fā)展歷程，向那些拯救無數(shù)患者的英雄們致敬。

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諾獎級發(fā)現(xiàn)打破前列腺癌治療僵局

醫(yī)學(xué)界對前列腺癌的探索始于二十世紀(jì)初。1904年，泌尿科先驅(qū)Hugh Hampton Young博士完成了全球首例前列腺根治性切除術(shù)。這一術(shù)式至今仍是早期前列腺癌的關(guān)鍵治療方式。與此同時，放療研究熱潮興起，并應(yīng)用于前列腺癌治療。

由于早期放療技術(shù)尚不成熟，操作過程給患者帶來巨大痛苦，難以廣泛應(yīng)用；而手術(shù)對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期患者效果也十分有限。在二十世紀(jì)中期，一名70歲出頭、已出現(xiàn)骨或軟組織轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，往往等于被宣判死刑，生存期通常僅有1~2年。

1940至1941年間，芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院Charles Brenton Huggins醫(yī)生與兩名學(xué)生連續(xù)發(fā)表三篇論文，指出通過睪丸切除術(shù)或雌激素治療以抑制雄激素活性，可使許多轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的腫瘤縮小。

Huggins的發(fā)現(xiàn)開啟了前列腺癌治療的新紀(jì)元——去勢治療。由于超過80%的前列腺癌依賴雄激素，去勢治療能緩解絕大多數(shù)患者的病情。這一貢獻(xiàn)使Huggins榮獲1966年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。值得一提的是，他提出的口服雌激素藥物去勢療法也是第一個有效的全身性癌癥治療方法。直至今日，去勢療法仍是前列腺癌最普遍且有效的治療手段之一。

LHRH激動劑與拮抗劑

口服雌激素與睪丸切除術(shù)開啟了前列腺癌治療的全新時代，但這些去勢手段的局限性很快顯現(xiàn)：口服雌激素在降低血清睪酮的同時，會引發(fā)顯著的心血管毒性并增加血栓風(fēng)險；此外，單純消除雄激素仍不足以治愈晚期前列腺癌。

醫(yī)學(xué)界亟需更安全有效的去勢療法，而這一需求最終催生了另一項諾獎級的突破。

1971年，美國科學(xué)家Andrew Schally博士歷時艱苦實(shí)驗，從16萬頭豬的下丘腦中成功分離出800微克名為“促黃體生成素釋放激素（LHRH）”的激素。該激素可刺激腦垂體釋放黃體生成素（LH），進(jìn)而激活睪丸合成雄激素睪酮。

有趣的是，Schally博士發(fā)現(xiàn)，雖然LHRH激動劑在初期會引起血清睪酮短暫升高，但長期使用卻能抑制垂體LHRH受體功能，最終使血清睪酮降至去勢手術(shù)相當(dāng)?shù)乃?/strong>?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他將LHRH激動劑用于前列腺癌患者的治療，并觀察到患者癌癥相關(guān)骨痛得到顯著緩解。

這一重大成果使沙利博士于1977年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1985年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個用于治療晚期前列腺癌的LHRH激動劑Lupron（leuprolide，亮丙瑞林）。隨后，Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）和Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）相繼上市。這類藥物能使70–80%患者的腫瘤得到有效抑制，且避免了口服雌激素的心血管與血栓風(fēng)險，至今仍是去勢治療的首選方案之一。

然而，LHRH激動劑也存在缺點(diǎn)：正如沙利博士最初所觀察到的，用藥初期睪酮的短暫升高可能導(dǎo)致部分患者病情惡化。為此，科研人員轉(zhuǎn)向研發(fā)LHRH拮抗劑。

2008年，皮下注射型LHRH拮抗劑Firmagon（degarelix，地加瑞克）獲批上市，它能快速降低血清睪酮，避免治療初期因睪酮升高帶來的癌癥惡化風(fēng)險。2020年，全球首個口服LHRH拮抗劑Orgovyx（relugolix，瑞盧戈利）問世，為患者提供了更為便捷的治療選擇。

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抗雄激素藥物開辟全新方向

在沙利博士研究LHRH的同一時期，上世紀(jì)60年代末，科學(xué)家成功發(fā)現(xiàn)了雄激素受體，這為去勢治療開辟了全新方向。由于LHRH激動劑和拮抗劑常伴隨影響性功能、引發(fā)潮熱等副作用，研究人員將目光轉(zhuǎn)向靶向雄激素受體本身的抗雄激素藥物（即雄激素受體拮抗劑），期望能避免上述問題。不久，首個甾體類抗雄激素——環(huán)丙孕酮（cyproterone）問世。

科學(xué)界對這款抗雄激素寄予厚望，但很快發(fā)現(xiàn)其能夠透過血腦屏障，不僅作用于前列腺癌細(xì)胞上的雄激素受體，還會與下丘腦和垂體中的受體結(jié)合，阻斷雄激素合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，最終反而導(dǎo)致血清睪酮水平上升，無法實(shí)現(xiàn)去勢治療效果。

為克服這一局限，研究人員嘗試在其分子中引入乙酸酯基團(tuán)，合成了Androcur（cyproterone acetate，醋酸環(huán)丙孕酮）。該藥物既保留了對前列腺癌細(xì)胞的雄激素拮抗作用，又可作為孕激素激動劑作用于垂體孕激素受體，從而間接降低血清睪酮。憑借這一雙重機(jī)制，其療效與口服雌激素大致相當(dāng)，并于1973年在歐洲獲批上市。

然而，Androcur仍存在局限性，尤其是其對雄激素分泌的影響會導(dǎo)致性欲減退和性功能障礙。因此，行業(yè)開始轉(zhuǎn)向研發(fā)非甾體類抗雄激素，以期減少此類副作用。

Eulexin（flutamide，氟他胺）成為首個進(jìn)入臨床試驗的非甾體類抗雄激素，于1989年獲美國FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌治療。隨后在90年代，Casodex（bicalutamide，比卡魯胺）、Nilandron（nilutamide，尼魯米特）也相繼獲批，共同構(gòu)成了第一代抗雄激素藥物，也稱為第一代雄激素受體拮抗劑。

盡管副作用更小，后續(xù)研究卻發(fā)現(xiàn)第一代抗雄激素與環(huán)丙孕酮類似，仍能穿過血腦屏障，促進(jìn)黃體生成素釋放，導(dǎo)致血清睪酮升高。此外，在針對轉(zhuǎn)移性前列腺癌的隨機(jī)試驗中，單獨(dú)使用第一代抗雄激素治療，雖然在耐受性上優(yōu)于其他藥物或去勢手術(shù)，但在總生存期和無進(jìn)展生存期方面并未顯示出優(yōu)勢。

盡管存在這些缺陷，第一代抗雄激素的出現(xiàn)仍為治療策略帶來重要補(bǔ)充。對于LHRH激動劑或拮抗劑療效不足的患者，可聯(lián)合使用抗雄激素藥物，或在初始治療階段即采用“LHRH激動劑+抗雄激素”的聯(lián)合雄激素阻斷方案，從而獲得更好的治療效果。

改寫去勢抵抗性前列腺癌治療格局

盡管已有上述療法，大多數(shù)前列腺癌患者在治療后僅能獲得數(shù)年緩解，隨后腫瘤便會產(chǎn)生耐藥，進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌，這成為最終導(dǎo)致患者死亡的主要原因。在很長一段時間里，這類患者只能依賴多西他賽、卡巴他賽等化療藥物，療效仍不理想。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，去勢抵抗性前列腺癌細(xì)胞大多出現(xiàn)雄激素受體擴(kuò)增、點(diǎn)突變或剪接變體表達(dá)等問題。這意味著并非雄激素信號通路抑制本身無效，而是第一代抗雄激素難以抑制這些變異后的信號通路。更甚的是，長期使用第一代抗雄激素后，部分藥物可能從拮抗劑轉(zhuǎn)變?yōu)榧觿炊龠M(jìn)腫瘤進(jìn)展。這意味著，患者迫切需要新一代抗雄藥物。

2010年后，前列腺癌治療迎來新藥爆發(fā)期：多個第二代抗雄激素相繼上市，徹底改變了去勢抵抗性前列腺癌的治療格局。比如，2011年獲FDA批準(zhǔn)的Zytiga（abiraterone，阿比特龍）是一種特殊類型的抗雄激素，它不直接作用于雄激素受體，而是通過抑制雄激素合成發(fā)揮作用。

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緊隨其后，Xtandi（enzalutamide，恩扎盧胺）于2012年獲FDA批準(zhǔn)。作為新機(jī)制的雄激素受體拮抗劑，它不會出現(xiàn)從拮抗劑向激動劑轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象，然而高劑量恩扎盧胺存在誘發(fā)癲癇的風(fēng)險，這為后續(xù)藥物研發(fā)提供了重要參考。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）獲FDA批準(zhǔn)，其更少透過血腦屏障，從而有效降低了癲癇風(fēng)險。

2019年，Nubeqa（darolutamide，達(dá)羅他胺）成為最新獲批的二代抗雄激素。該藥物對所有已知的雄激素受體突變均保持抑制作用，甚至對導(dǎo)致恩扎盧胺和阿帕他胺耐藥的突變也有效，使其成為應(yīng)對耐藥問題的重要工具。

此外，中國NMPA于2022年與2025年分別批準(zhǔn)艾瑞恩（瑞維魯胺）與海納安（氘恩扎魯胺）上市，進(jìn)一步豐富了患者的治療選擇。

“合成致死”機(jī)制破局前列腺癌靶向治療

在過去二十多年中，針對腫瘤特定分子特征的靶向治療已成為癌癥治療的重要突破。然而，前列腺癌領(lǐng)域在這方面長期進(jìn)展有限。直到一類基因突變——DNA損傷修復(fù)（DDR）基因異常，出現(xiàn)在研發(fā)人員的視野中。

在乳腺癌和卵巢癌中，基于“合成致死”原理開發(fā)的PARP抑制劑，已被證明對

BRCA1/2