研究背景

胃癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。其一個(gè)重要特征是與共生微生物群落的密切關(guān)聯(lián)。盡管幽門(mén)螺桿菌被廣泛認(rèn)為是胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，定植于胃黏膜的微生物在疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。特別是在整個(gè)癌變過(guò)程中，從癌前病變發(fā)展到惡性腫瘤，胃微生物群的失調(diào)可能扮演關(guān)鍵角色。本文綜述了當(dāng)前對(duì)胃微生物群在胃癌發(fā)展中的作用的理解，評(píng)估了利用胃微生物進(jìn)行胃癌診斷、預(yù)后判斷和治療的潛在轉(zhuǎn)化與臨床意義，并進(jìn)一步討論了當(dāng)前存在的概念模糊性和局限性。強(qiáng)調(diào)調(diào)控微生物是預(yù)防和管理胃癌的前景意義，有待未來(lái)深入研究。

胃微生物群與胃癌的關(guān)聯(lián)性

幽門(mén)螺桿菌作為I類致癌原，在全球范圍內(nèi)感染約50%的人口，然而僅有不到3%的感染者最終發(fā)展為胃癌。這一現(xiàn)象提示除幽門(mén)螺桿菌外，其他胃內(nèi)微生物可能在胃癌發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。值得注意的是，在胃癌進(jìn)展過(guò)程中，幽門(mén)螺桿菌的豐度反而呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，表明其可能主要發(fā)揮"始動(dòng)"而非持續(xù)促進(jìn)作用。

正常胃環(huán)境具有強(qiáng)酸性特點(diǎn)，其pH值通常在1.5-3.5之間，這種環(huán)境限制了微生物的生長(zhǎng)。然而，在胃黏膜層存在著相對(duì)溫和的微環(huán)境，為特定微生物提供了生存條件。隨著質(zhì)子泵抑制劑等藥物的使用，以及胃黏膜病變的發(fā)展，胃內(nèi)pH值升高，這為微生物群落的擴(kuò)張和改變創(chuàng)造了有利條件。

胃癌發(fā)展中的微生物群失調(diào)特征

在胃癌發(fā)生過(guò)程中，胃內(nèi)微生物的多樣性逐漸減少，這種變化不僅出現(xiàn)在胃黏膜組織，在口腔和糞便樣本中也有類似發(fā)現(xiàn)。然而，在胃癌組織內(nèi)部，微生物豐富度相對(duì)于配對(duì)的非腫瘤組織反而有所增加，這提示腫瘤微環(huán)境可能選擇性地富集了特定微生物。

多項(xiàng)研究證實(shí)，在胃癌組織中存在某些特定微生物類群的變化，例如鏈球菌、具核梭桿菌屬等在胃癌組織中顯著富集。這些變化在不同人群和不同研究中表現(xiàn)出一定異質(zhì)性，可能與樣本量、人群特征和研究方法等因素有關(guān)。

另有研究發(fā)現(xiàn)口腔、胃液和糞便中的微生物群落變化與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。口腔微生物方面，牙周病患者胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加，其唾液和口腔拭子中鏈球菌、棒狀桿菌等致病菌顯著富集；胃液分析顯示，胃癌患者中奈瑟菌、普氏菌和韋榮氏球菌等脂多糖產(chǎn)生菌明顯增多；糞便中的微生物群落可能對(duì)胃癌產(chǎn)生間接和較小的影響，但仍存在一定關(guān)聯(lián)性。

微生物影響胃癌發(fā)展的機(jī)制

在微生物與胃癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制探索方面，目前已有多項(xiàng)研究提出了理論解釋，其中包含了多項(xiàng)致病性微生物和有益性微生物與胃癌的相關(guān)性研究。

致病性細(xì)菌：咽峽炎鏈球菌通過(guò)其表面蛋白TMPC與宿主細(xì)胞膜聯(lián)蛋白A2受體結(jié)合，激活MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。具核梭桿菌則通過(guò)外泌體介導(dǎo)的miR-885-3p/ephrin B2受體/PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)胃癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移。痤瘡丙酸桿菌可通過(guò)Toll樣受體4/PI3K/Akt通路觸發(fā)巨噬細(xì)胞的M2型極化，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

致病性真菌和病毒：研究顯示胃部真菌多樣性在胃癌中顯著降低，白色念珠菌等致病真菌明顯富集且與不良預(yù)后相關(guān)；約7-9%的胃癌病例與EB病毒感染相關(guān)，其通過(guò)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表觀遺傳改變（如CDKN2A基因高甲基化）及上調(diào)PD-L1表達(dá)促進(jìn)免疫逃逸，從而推動(dòng)胃癌發(fā)生發(fā)展。

有益性微生物：雙歧桿菌在胃癌組織中通常呈現(xiàn)耗竭狀態(tài)，臨床前研究表明其可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。產(chǎn)生短鏈脂肪酸的微生物，特別是丁酸鹽產(chǎn)生菌，能通過(guò)激活CD8+ T細(xì)胞和下調(diào)免疫抑制分子PD-L1及IL-10，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外，益生菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌的特定菌株還能有效抑制幽門(mén)螺桿菌生長(zhǎng)，提高根除治療成功率，并減輕治療相關(guān)不良反應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)基于微生物的胃癌防治策略提供了重要理論基礎(chǔ)。

微生物群的臨床意義與應(yīng)用前景

• 診斷價(jià)值的探索

基于胃微生物群的診斷模型展現(xiàn)出良好的應(yīng)用。例如，利用胃黏膜微生物特征建立的診斷模型，其曲線下面積可達(dá)0.96。非侵入性方法如糞便微生物標(biāo)志物也顯示出優(yōu)異的診斷性能，特別是在檢測(cè)早期胃癌方面具有重要價(jià)值。

• 預(yù)后評(píng)估與治療指導(dǎo)

特定微生物與胃癌預(yù)后密切相關(guān)。甲基桿菌、普雷沃菌和梭菌屬的富集與患者總體生存期較短相關(guān)。微生物特征還與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征存在關(guān)聯(lián)，為個(gè)體化治療提供了新的生物標(biāo)志物。

• 治療應(yīng)用的潛力

益生菌在幽門(mén)螺桿菌根除治療中顯示出明確的輔助作用，可提高根除率并減少不良反應(yīng)。此外，微生物群還與化療、放療和免疫治療的療效相關(guān)，特別是產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌可增強(qiáng)奧沙利鉑等藥物的治療效果。

研究挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

胃組織微生物生物量低是制約研究的主要技術(shù)難題。不同研究間存在的異質(zhì)性、微生物功能機(jī)制認(rèn)識(shí)的不足，以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的采樣和分析流程，都是當(dāng)前研究面臨的重要挑戰(zhàn)。

因此需要開(kāi)展大規(guī)模多中心前瞻性隊(duì)列研究，采用標(biāo)準(zhǔn)化方法深入探索胃微生物群。應(yīng)特別關(guān)注非細(xì)菌組分如真菌、病毒和古菌的作用，并加強(qiáng)微生物功能機(jī)制研究。同時(shí)，推動(dòng)微生物群調(diào)控策略的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，包括益生菌、益生元、工程菌等新型治療方法的開(kāi)發(fā)。

結(jié)論

胃微生物群在胃癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，其影響遠(yuǎn)超幽門(mén)螺桿菌的單一作用。微生物群落失調(diào)、特定致病菌和有益菌的平衡共同影響著胃癌的進(jìn)程?；谖⑸锶旱脑\斷、預(yù)后評(píng)估和治療策略為胃癌防治提供了新的思路。然而，要將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，仍需更多深入的基礎(chǔ)和臨床研究驗(yàn)證。未來(lái)的研究應(yīng)著重于闡明微生物與宿主相互作用的分子機(jī)制，開(kāi)發(fā)有效的微生物群調(diào)控策略，并建立標(biāo)準(zhǔn)化的臨床應(yīng)用指南。

參考文獻(xiàn)

Zeng R, Gou H, Lau HCH, et al. Stomach microbiota in gastric cancer development and clinical implications. Gut. 2024;0:1–12.

審批編號(hào)：CN-173645

有效期至：2026/12/2

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