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靶向藥物為中國NF1-PN患兒提供新的治療選擇。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約1/3000。NF1患者可出現(xiàn)咖啡牛奶斑、神經(jīng)纖維瘤、膠質(zhì)瘤等一系列復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，且可伴有多系統(tǒng)多器官損害。其中，30%~60%的NF1患者出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。NF1-PN瘤體可廣泛生長，并浸潤周圍組織，造成嚴(yán)重的容貌畸形，致殘、致畸率高[1]。

近年來，絲裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑靶向治療藥物，為控制PN生長提供了新策略。本期報(bào)告一例來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的12歲5個(gè)月的NF1-PN患兒。該患兒初始表現(xiàn)為頭痛，經(jīng)影像學(xué)檢查確診為NF1，既往4余年間反復(fù)出現(xiàn)頭痛，后續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)胸髓、口腔出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤，結(jié)合基因檢測及影像學(xué)結(jié)果診斷為NF1-PN。經(jīng)司美替尼治療9個(gè)月后患兒病情穩(wěn)定，未見疾病進(jìn)展。

注：本文章案例及照片應(yīng)用均已取得患兒家屬同意。

病例報(bào)告

患兒女，12歲5個(gè)月。

5年前患兒因無明顯誘因下出現(xiàn)以前額部為主的陣發(fā)性頭痛，遂就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，結(jié)合患兒全身散在牛奶咖啡斑及頭顱MR結(jié)果（腦內(nèi)多發(fā)片狀異常信號(hào)灶）診斷神經(jīng)纖維瘤病。期間患兒反復(fù)頭痛，并于2025年2月出現(xiàn)睡眠不佳，頭痛明顯等癥狀。查體發(fā)現(xiàn)全身散在咖啡牛奶斑，口腔中可見叢狀神經(jīng)纖維瘤。頸部MR示頸髓旁存在叢狀神經(jīng)纖維瘤。頭顱MR（2025.2.20）示雙側(cè)小腦齒狀核、蚓部、右大腦腳及中腦導(dǎo)水管周圍見散在小斑片狀長T2信號(hào)影。基因檢測有致病性突變。結(jié)合癥狀及影像學(xué)資料診斷為Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤，考慮口腔和頸部叢狀神經(jīng)纖維瘤周圍血管神經(jīng)豐富，無法手術(shù)，于2025年2月27開始服用司美替尼，劑量25mg，每日2次，同時(shí)予以鹽酸氟桂利嗪口服對(duì)癥治療頭痛。

2025年7月復(fù)查，患兒頭顱MR示腦內(nèi)病變較前（2025.2.20）信號(hào)強(qiáng)度下降、范圍縮?。▓D1），符合NF1正常演變過程，沒有新發(fā)病灶。全身冠狀MR成像示右側(cè)胸廓入口處脊柱旁可見類圓形邊緣高信號(hào)中央稍低信號(hào)，大小約26.6*24.1mm，局部脊柱稍側(cè)彎，右側(cè)大腿根部肌間隙內(nèi)、雙側(cè)大腿皮下可見結(jié)節(jié)狀長T2信號(hào)。頜面部MR示右側(cè)上頜牙齦(磨牙區(qū))和右側(cè)口腔頂壁軟組織明顯增厚呈塊狀。MDT會(huì)診骨科暫無手術(shù)指征，眼科定期隨訪，完善視神經(jīng)MR示雙側(cè)視神經(jīng)無明顯異常?；純嚎谇患坝覀?cè)頸叢叢狀神經(jīng)纖維瘤明確，建議繼續(xù)司美替尼口服。

圖1 司美替尼治療前后頭顱MR T2WI未發(fā)現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤

A圖：治療前雙側(cè)小腦齒狀核、蚓部、右大腦腳及中腦導(dǎo)水管周圍見散在小斑片狀長T2信號(hào)影；B圖：治療后5個(gè)月雙側(cè)小腦齒狀核、蚓部、右大腦腳及中腦導(dǎo)水管周圍似見散在小斑片狀稍長T2信號(hào)影，信號(hào)強(qiáng)度下降、范圍縮小，符合NF1正常演變過程

至2025年11月，患兒已服用司美替尼9個(gè)月。頸部MR示右側(cè)胸廓入口處脊柱旁可見多發(fā)大小不等呈串分布結(jié)節(jié)狀稍長T2信號(hào)影，較大者信號(hào)不均勻，其內(nèi)可見片狀稍短T2信號(hào)影，約23.6mm*14.8mm*27.6mm，胸段脊柱側(cè)彎改變。右側(cè)口腔軟組織明顯增厚呈塊狀。

病例討論

NF1-PN可出現(xiàn)皮膚增厚、色素沉著、疼痛、畸形、器官功能障礙等癥狀[1]。本例患兒初始表現(xiàn)頭痛，后發(fā)生頸叢及口腔PN，頸叢PN壓迫脊椎，形成繼發(fā)性脊柱側(cè)彎。NF1-PN的治療目標(biāo)是長期控制、改善癥狀、縮小瘤體。然而過去NF1PN的治療選擇十分有限，僅限于手術(shù)[1]，而本例患兒經(jīng)骨科會(huì)診評(píng)估后，暫無手術(shù)指征。

本例患兒使用的治療藥物司美替尼，是一種MEK1/2抑制劑，主要通過調(diào)控RAS-RAF-MEK-ERK通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK水平來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。NF1基因編碼的神經(jīng)纖維瘤蛋白可下調(diào)RAS/MAPK通路,從而控制細(xì)胞生長和分化。該基因的突變會(huì)引起RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常,導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長、分裂和復(fù)制,并引起腫瘤的生長。MEK1/2屬于一種絲、蘇氨酸蛋白激酶，可激活ERK,是RAS與RAF的下游應(yīng)因子,司美替尼通過抑制信號(hào)通路中的MEK酶活性而阻斷下游通路的方式發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。

司美替尼的有效性在其開放標(biāo)簽臨床Ⅱ期SPRINT研究[3]中得到驗(yàn)證，該研究共納入50例無法手術(shù)的NF1-PN兒童患者，中位年齡為10.2歲（3.5~17.4）。結(jié)果顯示，司美替尼治療NF1-PN患兒的客觀緩解率（ORR）為68%（34/50），瘤體中位體積減小27.9%，患兒疼痛、生活質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)/呼吸功能等癥狀均有臨床意義上的改善，且未發(fā)現(xiàn)不可逆或累積的毒性作用。

在2025全球NF大會(huì)上公布的一項(xiàng)真實(shí)世界研究[4]，旨在評(píng)估司美替尼在中國西部不可手術(shù)NF1-PN兒童患者中的臨床療效與安全性。研究共納入17例不可手術(shù)的兒童患者，其中治療組10例患兒接受司美替尼（25mg/m2 BID）聯(lián)合常規(guī)隨訪，對(duì)照組7例患兒僅臨床觀察，治療時(shí)長為12個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組咖啡牛奶斑視覺評(píng)估色素減退率達(dá)85.7%、直徑減少率 71.4%，對(duì)照組均為無明顯改善；治療組PN體積平均縮小28.6%，最大瘤灶縮小達(dá)33%，對(duì)照組無變化。

蘆沃美替尼是另一款在我國獲批的MEK抑制劑。2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上發(fā)布的一項(xiàng)單中心前瞻性研究的中期報(bào)告[5]顯示，納入的19例NF1-PN患兒中，中位隨訪時(shí)間8個(gè)月（2~14個(gè)月），經(jīng)蘆沃美替尼治療后79%的患者顯示目標(biāo)PN呈縮小趨勢，8例的患者腫瘤體積減少達(dá)20%（29.9%~59.6%），1例患者因疾病進(jìn)展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例患者未達(dá)到“腫瘤縮小20%”的目標(biāo)。

專家述評(píng)

本病例報(bào)告記錄了一例12歲NF1-PN患兒治療過程，為國內(nèi)該領(lǐng)域的臨床實(shí)踐提供了有價(jià)值的參考。患兒在手術(shù)干預(yù)受限的情況下，通過靶向藥物司美替尼治療實(shí)現(xiàn)了病情的有效控制，治療9個(gè)月后顱內(nèi)未出現(xiàn)新發(fā)PN，主要PN病灶亦保持穩(wěn)定。本病例的成功管理還凸顯了多學(xué)科診療在NF1患者全程管理中的重要地位，MDT模式確保了診療決策的系統(tǒng)性和個(gè)體化。期待隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，能夠建立更完善的中國患兒診療路徑。

專家簡介

趙聰穎 教授

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，2014年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)博士畢業(yè)，主要研究領(lǐng)域：癲癇、小兒神經(jīng)系統(tǒng)感染性免疫性疾病及神經(jīng)皮膚綜合征等，博士期間基礎(chǔ)研究領(lǐng)域：神經(jīng)肌肉接頭疾病相關(guān)分子機(jī)制。主持國家自然青年科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)，主參多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金及浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目；發(fā)表SCI論文多篇。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(shí)（2025版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2025, 105(5): 331-345.

[2]范多納. 司美替尼[J]. 中國藥物化學(xué)雜志,2021,31(5):408.

[3]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[4]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5569.

[5]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

本文撰稿專家：趙聰穎教授

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