熱量限制（Caloric Restriction, CR）作為一種經(jīng)典的飲食干預(yù)模式，其核心是在避免營(yíng)養(yǎng)不良的前提下，適度減少每日的熱量攝入。CR不僅能有效降低腫瘤發(fā)生率，還可以抑制腫瘤進(jìn)展、增強(qiáng)治療效果。然而，CR對(duì)飲食控制要求較高，腫瘤患者往往難以長(zhǎng)期堅(jiān)持，從而限制了其臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

2025年12月5日，上海交通大學(xué)甘愉、屠紅、李佩盈共同通訊在Cell Metabolism（IF=30.9）在線發(fā)表題為“Restricting lipid accumulation in tumor-infiltrating neutrophils mediates caloric restriction-induced anti-cancer effects”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)限制腫瘤浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞中的脂質(zhì)積累調(diào)控?zé)崃肯拗普T導(dǎo)的抗癌作用。

在這里，研究人員表明發(fā)現(xiàn)CR改變了腫瘤浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞(TINs)的比例和基因表達(dá)譜。中性粒細(xì)胞的減少在很大程度上消除了CR誘導(dǎo)的多種小鼠癌癥模型的腫瘤抑制作用，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)贑R的廣泛抗腫瘤作用中的關(guān)鍵作用。CR誘導(dǎo)的TINs基因表達(dá)變化主要與脂質(zhì)相關(guān)過(guò)程相關(guān)，特別是下調(diào)低氧誘導(dǎo)的脂滴相關(guān)(HILPDA)。這種下調(diào)減少了TINs中的脂質(zhì)積累，通過(guò)減少脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到腫瘤和免疫效應(yīng)細(xì)胞來(lái)限制腫瘤生長(zhǎng)和增強(qiáng)抗腫瘤免疫。在上游，CR通過(guò)減少胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1)減少循環(huán)中性粒細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF-1α) mRNA的表達(dá)，從而限制TINs中HILPDA的表達(dá)。中性粒細(xì)胞HIF-1α mRNA基線水平較低的肺癌患者對(duì)聯(lián)合免疫療法的反應(yīng)有所改善。這些發(fā)現(xiàn)確定了一種新的以中性粒細(xì)胞和脂質(zhì)為中心的CR誘導(dǎo)腫瘤抑制機(jī)制，提示IGF-1/HIF-1α/HILPDA軸是一個(gè)治療靶點(diǎn)。

癌癥與整體代謝狀況密切相關(guān)。膳食熱量攝入是影響整體代謝的重要生活方式因素，因此對(duì)癌癥有顯著影響。流行病學(xué)觀察結(jié)果支持這一觀點(diǎn)，即低熱量攝入與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。熱量限制(CR)涉及在不導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的情況下將熱量攝入減少10%-50%，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示出很強(qiáng)的抗癌活性。與喂食的恒河猴相比，食用30%鉻飲食的動(dòng)物的自發(fā)性癌癥發(fā)病率降低了40%-50%。在嚙齒類動(dòng)物中，CR或禁食(CR的可行替代方案)不僅可以減少腫瘤的發(fā)展，還可以抑制各種癌癥模型(如乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤)中的腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移。

最近，一項(xiàng)涉及三陰性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)顯示，模擬禁食的飲食增加了化療的療效，表明了CR相關(guān)飲食干預(yù)的臨床意義。然而，由于其嚴(yán)格性和長(zhǎng)期可持續(xù)性的挑戰(zhàn)，直接應(yīng)用CR或禁食受到限制。因此，對(duì)潛在機(jī)制的深入探索可能為可行和有效的癌癥治療策略提供新的機(jī)會(huì)。一些在癌癥中起作用的代謝途徑，如胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1)信號(hào)，受CR調(diào)節(jié)。然而，CR誘導(dǎo)的抗腫瘤表型的機(jī)制尚未完全了解。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell Metabolism）

飲食熱量攝入與免疫功能調(diào)節(jié)有關(guān)。飲食誘導(dǎo)的肥胖與慢性炎癥和針對(duì)各種感染的免疫應(yīng)答中斷有關(guān)。相比之下，CR可降低全身炎癥，并導(dǎo)致循環(huán)白細(xì)胞的重新分布到骨髓而不增加增加感染的易感性。最近的一項(xiàng)研究表明，CR誘導(dǎo)的BM中記憶T細(xì)胞的積累增強(qiáng)了對(duì)繼發(fā)性細(xì)菌感染的免疫保護(hù)。在癌癥的情況下，CR模擬物或禁食被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性，并損害調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。此外，CR改變了自然殺傷(NK)細(xì)胞的終末成熟，刺激后細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性增加，從而增強(qiáng)了NK細(xì)胞的免疫監(jiān)控。盡管已有關(guān)于CR對(duì)T細(xì)胞和NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用的研究，但其他免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞在CR誘導(dǎo)的腫瘤抑制中的作用仍知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了CR對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞(TINs)的深遠(yuǎn)影響，并證明了中性粒細(xì)胞在CR誘導(dǎo)的各種癌癥模型的腫瘤抑制中的關(guān)鍵作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了一種新的blood-to-TINIGF-1/缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)α/缺氧誘導(dǎo)脂滴相關(guān)(HILPDA)軸，CR通過(guò)該軸抑制腫瘤生長(zhǎng)并增強(qiáng)抗程序性死亡受體1 (PD-1)的療效?？傊撗芯拷沂玖艘环N新的血液轉(zhuǎn)化為TIN的機(jī)制，CR通過(guò)這種機(jī)制削弱了TIN的促瘤和免疫抑制活性。該發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)CR的抗癌機(jī)制的理解，并指出IGF-1/ HIF-1α/HILPDA軸介導(dǎo)的TIN中的脂質(zhì)積聚是一個(gè)有希望的癌癥治療靶點(diǎn)。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00491-7