近日，CDE官網(wǎng)顯示，輝瑞提交的扎維吉泮鼻噴霧劑的上市申請(qǐng)已獲受理，擬用于治療成人偏頭痛。這款藥物是全球首個(gè)且唯一用于急性偏頭痛治療的CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽）受體拮抗劑鼻噴劑型。

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15分鐘起效

扎維吉泮（Zavegepant）是一款第三代、高親和力、選擇性小分子CGRP受體拮抗劑。該藥物最初由百時(shí)美施貴寶（BMS）啟動(dòng)研發(fā)，2016年，Biohaven Pharmaceutical從BMS手中獲得全球開(kāi)發(fā)許可權(quán)，負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。2022年5月，輝瑞以約116億美元的價(jià)格收購(gòu)Biohaven，從而將扎維吉泮正式納入其神經(jīng)科學(xué)的在研管線。

2023年3月9日，扎維吉泮鼻噴霧劑率先獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Zavzpret，成為全球首個(gè)獲批用于急性偏頭痛治療的CGRP受體拮抗劑鼻噴劑型，打破了此前CGRP靶向藥物以口服、注射為主的劑型格局。

在全球已上市的多款CGRP靶向藥物中，扎維吉泮的鼻噴霧劑型具有多重優(yōu)勢(shì)：

其一，實(shí)現(xiàn)超快速起效。根據(jù)扎維吉泮美國(guó)獲批所依據(jù)的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，患者在接受Zavegepant單次鼻內(nèi)給藥治療15分鐘時(shí)就已顯示出明顯的疼痛緩解效果，30分鐘時(shí)即可恢復(fù)正?；顒?dòng)功能，且療效能夠持續(xù)48小時(shí)。

其二，破解傳統(tǒng)給藥方式痛點(diǎn)，顯著提升患者依從性。傳統(tǒng)偏頭痛治療藥物多以口服劑型為主，但部分患者在偏頭痛急性發(fā)作時(shí)，常伴隨嚴(yán)重的惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，此時(shí)口服藥物不僅難以正常吸收，還可能因胃腸道刺激加重不適感，嚴(yán)重影響治療效果。而注射劑型則存在給藥操作復(fù)雜、患者對(duì)針頭存在恐懼心理、不便隨身攜帶等問(wèn)題，導(dǎo)致患者依從性普遍不高。

扎維吉泮采用鼻噴給藥方式，藥物可通過(guò)鼻腔黏膜直接吸收，無(wú)需經(jīng)過(guò)胃腸道，從根源上規(guī)避了胃腸道癥狀對(duì)給藥效果的影響；同時(shí)，其操作極為簡(jiǎn)便，患者可自行完成給藥，且鼻噴裝置體積小巧、便于攜帶，可隨時(shí)自行給藥。在攜帶便捷性、使用便捷性和起效速度上，均較傳統(tǒng)藥物形成明顯代際優(yōu)勢(shì)。這尤其適用于伴有胃腸道癥狀、無(wú)法耐受口服藥或需要即時(shí)給藥的患者，從劑型上切實(shí)解決了臨床痛點(diǎn)。

02

輝瑞組合拳

輝瑞在CGRP靶點(diǎn)領(lǐng)域的深耕，源于一系列戰(zhàn)略性收購(gòu)。2021年11月，輝瑞與Biohaven公司達(dá)成協(xié)議，以總額高達(dá)12.4億美元的價(jià)格獲得瑞美吉泮（Rimegepant）和扎維吉泮在美國(guó)以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，初步完成在CGRP領(lǐng)域的布局。隨后在2022年5月，輝瑞進(jìn)一步加碼，以116億美元全資收購(gòu)Biohaven，將這兩款核心產(chǎn)品及其相關(guān)研發(fā)管線完整納入麾下，奠定了輝瑞在CGRP靶點(diǎn)賽道的核心競(jìng)爭(zhēng)地位。

在扎維吉泮申報(bào)之前，輝瑞已成功將另一款CGRP受體拮抗劑瑞美吉泮口崩片（Rimegepant）引入中國(guó)市場(chǎng)，完成了布局的第一步。2024年1月，輝瑞宣布其偏頭痛藥物瑞美吉泮口崩片在華獲批上市，用于成年人有或無(wú)先兆偏頭痛的急性治療。作為全球首個(gè)且唯一個(gè)采用專(zhuān)利口崩片技術(shù)的CGRP受體拮抗劑，瑞美吉泮口崩片憑借優(yōu)異的療效，已被美國(guó)、歐洲、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的偏頭痛指南推薦，其中《中國(guó)偏頭痛診療指南（2022年版）》對(duì)其在偏頭痛急性和預(yù)防治療中的應(yīng)用給予了強(qiáng)推薦級(jí)別。

瑞美吉泮口崩片是首個(gè)在中國(guó)關(guān)鍵試驗(yàn)中顯示出積極結(jié)果的口服CGRP受體拮抗劑。研究顯示，患者單劑量口服75mg藥物后，2小時(shí)即達(dá)到疼痛和最困擾癥狀緩解的共同主要終點(diǎn)?；颊呖稍?5分鐘內(nèi)快速緩解疼痛和消除最困擾癥狀，60分鐘內(nèi)恢復(fù)正常功能，90分鐘內(nèi)消除疼痛，且安全耐受性良好。

瑞美吉泮口崩片于2020年2月首次獲FDA批準(zhǔn)用于成人急性偏頭痛的治療，2021年5月又成功擴(kuò)展新適應(yīng)癥，用于預(yù)防成人發(fā)作性偏頭痛，成為為數(shù)不多的具備急性及預(yù)防性治療雙重適應(yīng)癥的CGRP類(lèi)藥物。其獨(dú)特的口崩片劑型無(wú)需用水送服，能在口腔內(nèi)快速溶解，極大地提升了患者使用的便捷性。

根據(jù)輝瑞財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，瑞美吉泮口崩片2024年全球銷(xiāo)售額達(dá)到12.63億美元，同比增長(zhǎng)36%，在口服CGRP類(lèi)藥物市場(chǎng)中占有率約達(dá)49%，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的市場(chǎng)增長(zhǎng)潛力。

為進(jìn)一步提升瑞美吉泮在中國(guó)的可及性，輝瑞在2025年進(jìn)博會(huì)期間與阿里健康達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方圍繞偏頭痛治療領(lǐng)域，在創(chuàng)新藥品可及性提升、數(shù)字化疾病管理體系搭建、患者教育普及及全鏈路健康服務(wù)優(yōu)化等方面展開(kāi)深度協(xié)同，為患者帶來(lái)更便捷、全面的治療支持。

至此，在偏頭疼領(lǐng)域，輝瑞在中國(guó)市場(chǎng)的策略已清晰呈現(xiàn)：通過(guò)瑞美吉泮（口服口崩片）與扎維吉泮（鼻噴霧劑）的組合，構(gòu)建一個(gè)覆蓋不同患者偏好與臨床場(chǎng)景的完整解決方案。其中，口服口崩片適用于大多數(shù)患者的日常便捷使用，滿足常規(guī)偏頭痛急性治療及預(yù)防需求；鼻噴霧劑則用于伴有惡心嘔吐、無(wú)法耐受口服藥物，或需要極速起效的患者群體。

這種“組合拳”式的布局，不僅能夠全面覆蓋不同患者的治療需求，更有望幫助輝瑞在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的中國(guó)偏頭痛市場(chǎng)建立起強(qiáng)大的產(chǎn)品護(hù)城河，進(jìn)一步鞏固其在國(guó)內(nèi)偏頭痛治療領(lǐng)域的市場(chǎng)地位。

03

競(jìng)爭(zhēng)格局

偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球患者超10億人，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為10種致殘性最強(qiáng)的內(nèi)科疾病之一。偏頭痛雖不直接危及生命，但其致殘性卻被嚴(yán)重低估，它是全球第二大致殘性疾病，在15~49歲年輕女性群體中更是致殘的首要原因。

由于偏頭痛疾病機(jī)制極為復(fù)雜，長(zhǎng)期以來(lái)，新藥研發(fā)歷程充滿挑戰(zhàn)。直到2018年，專(zhuān)門(mén)為偏頭痛設(shè)計(jì)的藥物仍只有曲坦類(lèi)藥物，患者治療選擇極為有限。上世紀(jì)90年代，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授首次發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作時(shí)，患者血液中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的水平會(huì)顯著升高，且三叉神經(jīng)系統(tǒng)釋放的CGRP是觸發(fā)偏頭痛發(fā)作的“關(guān)鍵開(kāi)關(guān)”。這一突破性發(fā)現(xiàn)終于找到了偏頭痛的神經(jīng)源頭，也讓CGRP信號(hào)通路成為治療偏頭痛的熱門(mén)靶點(diǎn)，為偏頭痛新藥研發(fā)開(kāi)辟了全新賽道。

CGRP是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，由37個(gè)氨基酸組成，在哺乳動(dòng)物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。CGRP釋放水平在偏頭痛發(fā)作時(shí)會(huì)明顯增高，而抑制CGRP及其受體（CGRPR）的活性，能夠有效緩解頭痛癥狀并預(yù)防偏頭痛發(fā)作。

自2018年首款CGRP靶向藥物獲批以來(lái)，全球已上市至少8款相關(guān)藥物，主要包括單克隆抗體和小分子受體拮抗劑兩大類(lèi)。

2018年5月，安進(jìn)開(kāi)發(fā)的旨在阻斷CGRP受體的單克隆抗體Erenumab（商品名Aimovig）獲批上市，成為FDA批準(zhǔn)的首款治療成人偏頭痛的預(yù)防性治療藥物。臨床數(shù)據(jù)顯示，在超過(guò)25%接受治療的患者中，實(shí)現(xiàn)了偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%的顯著療效。

禮來(lái)開(kāi)發(fā)的靶向CGRP的全人源單抗Galcanezumab于2018年9月首次在美國(guó)上市，用于預(yù)防性治療偏頭痛，商品名為Emgality。2024年1月9日，該藥在中國(guó)獲批上市。

得益于較長(zhǎng)的半衰期，CGRP單抗類(lèi)藥物可以實(shí)現(xiàn)每月甚至每三個(gè)月一次給藥，作為偏頭痛的預(yù)防性治療手段，在降低偏頭痛發(fā)作頻率和減少頭痛天數(shù)方面療效顯著，為需要長(zhǎng)期預(yù)防的患者提供了便捷的治療選擇。

相較于單抗類(lèi)藥物，小分子CGRP受體拮抗劑的開(kāi)發(fā)歷程更為曲折。第一代小分子CGRP受體拮抗劑因長(zhǎng)期使用可能引發(fā)肝臟毒性問(wèn)題，最終研發(fā)中止；第二代產(chǎn)品通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化成功解決了肝臟毒性難題，推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展。

2019年12月，Ubrogepant在美國(guó)獲批上市，成為全球首款口服CGRP小分子偏頭痛藥物，用于偏頭痛的急性治療。2021年9月，艾伯維的口服CGRP受體拮抗劑阿托吉泮（Atogepant）獲得FDA批準(zhǔn)上市，進(jìn)一步豐富了小分子CGRP藥物的格局。

從全球市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，艾伯維、禮來(lái)、安進(jìn)、輝瑞四家企業(yè)的產(chǎn)品占據(jù)了全球CGRP市場(chǎng)的絕大多數(shù)份額。其中，輝瑞的瑞美吉泮增勢(shì)迅猛，其2023年全球銷(xiāo)售額達(dá)到9.28億美元，2024年進(jìn)一步增長(zhǎng)至12.63億美元；艾伯維的阿托吉泮作為首個(gè)口服預(yù)防性小分子CGRP藥物，銷(xiāo)售額同樣表現(xiàn)亮眼，從2022年的1.58億美元快速增長(zhǎng)至2024年的6.58億美元。

中國(guó)CGRP拮抗劑市場(chǎng)目前仍以進(jìn)口藥物為主，輝瑞的瑞美吉泮口崩片（2024年獲批）和禮來(lái)的Galcanezumab注射液（2024年獲批）已成功上市；近日，靈北制藥用于偏頭痛預(yù)防性治療的CGRP靶向單抗Eptinezumab，其新藥上市申請(qǐng)正式獲得CDE受理；艾伯維的阿托吉泮等藥物也已進(jìn)入或處于臨床后期。

國(guó)內(nèi)藥企在該領(lǐng)域的布局相對(duì)較少，熙源安健的BR005是目前國(guó)產(chǎn)進(jìn)度最靠前的小分子CGRP抑制劑，即將進(jìn)入III期臨床。君實(shí)生物的JS010是一款重組人源化抗CGRP單克隆抗體注射液，主要用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療，2023年3月獲NMPA臨床批件。

表1 全球進(jìn)入臨床II期及以上的CGRP靶向藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

從全球及中國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)來(lái)看，CGRP拮抗劑領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)已逐漸清晰，主要集中在劑型創(chuàng)新和適應(yīng)癥拓展兩個(gè)核心維度。

在劑型創(chuàng)新方面，目前已上市的CGRP拮抗劑已涵蓋口服片劑、口崩片、鼻噴劑、注射劑等多種劑型，企業(yè)通過(guò)不斷優(yōu)化給藥方式，匹配不同患者的使用需求，提升患者依從性，從而搶占細(xì)分市場(chǎng)。未來(lái)，隨著制藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，預(yù)計(jì)還將出現(xiàn)透皮貼劑等更多新型劑型，進(jìn)一步豐富偏頭痛治療的選擇，推動(dòng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)向更精細(xì)化的方向發(fā)展。

在適應(yīng)癥拓展方面，目前CGRP拮抗劑的主要適應(yīng)癥集中在偏頭痛的急性治療或預(yù)防性治療，為進(jìn)一步擴(kuò)大市場(chǎng)空間，多家企業(yè)已開(kāi)始布局適應(yīng)癥拓展。例如，禮來(lái)的Galcanezumab已獲批用于治療成人陣發(fā)性叢集性頭痛，成功拓展了其市場(chǎng)應(yīng)用范圍。

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結(jié)語(yǔ)

隨著CGRP靶點(diǎn)藥物的不斷涌入與劑型持續(xù)創(chuàng)新，中國(guó)偏頭痛治療市場(chǎng)已步入快速發(fā)展期。未來(lái)，以患者為中心，提供起效更快、使用更便捷、覆蓋更廣的治療方案，將成為企業(yè)贏得市場(chǎng)的關(guān)鍵因素。

參考資料：

1、藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

2、各公司官網(wǎng)

3、國(guó)金證券

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