近日，茵諾醫(yī)藥YN001獲得FDA正式批準(zhǔn)開展2b期關(guān)鍵注冊性臨床試驗(yàn)，以動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊逆轉(zhuǎn)作為替代終點(diǎn)（RLSE），用于治療動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD），預(yù)防主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)，隨后開展三期驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。這一批準(zhǔn)意義重大，意味著YN001可以通過數(shù)百例患者的關(guān)鍵臨床，幾個(gè)月的隨訪觀察AS斑塊終點(diǎn)申請加速批準(zhǔn)。這是美國FDA歷史上第一次采用RLSE獲批心血管新藥，這份殊榮給到了一家中國公司。

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是指動(dòng)脈血管壁形成粥樣硬化斑塊而引起管腔狹窄，如斑塊破裂形成血栓將會(huì)造成相應(yīng)器官發(fā)生缺血性壞死，通常會(huì)導(dǎo)致不可逆的器官損。臨床表現(xiàn)包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。垂谛牟。瑖?yán)重時(shí)可導(dǎo)致心肌梗死），腦動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。梢l(fā)腦卒中）及外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病（下肢受累最常見，嚴(yán)重時(shí)可致肢體缺血壞死）。根據(jù)流調(diào)數(shù)據(jù)，2020年全球30-79歲人群的患病率為21.1%，約8.15億患者。

中國ASCVD患者超過7000萬例，美國ASCVD患者超過2000萬例。眾多MNC和biotech投入大量資源研發(fā)ASCVD新藥，但近年來該領(lǐng)域的新藥進(jìn)展仍主要集中在降脂靶點(diǎn)，包括PCSK9、ANGPTL3、Lp(a)、APOC3、CETP等。降脂藥與抗血小板藥類似，只能通過降脂減少M(fèi)ACE風(fēng)險(xiǎn)，對于已經(jīng)形成的斑塊無法真正大幅度逆轉(zhuǎn)，炎性斑塊導(dǎo)致的斑塊破裂引發(fā)急性心梗和卒中，讓ASCVD今天仍然是最嚴(yán)重的致死因素之一，臨床上存在嚴(yán)重的未滿足需求。

根據(jù)Clinicaltrials.gov的注冊信息，計(jì)有28項(xiàng)ASCVD三期臨床試驗(yàn)，幾乎均為降脂藥，以及減重GLP-1類新藥。

以禮來Lp(a)小分子Muvalaplin、阿斯利康PCSK9抑制劑、禮來GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide為例，ASCVD三期臨床入組人數(shù)均在10000例以上，隨訪時(shí)間基本都在5年左右。

茵諾醫(yī)藥創(chuàng)始人馬茜博士為心內(nèi)科醫(yī)生出身，基于ASCVD等心血管疾病的痛點(diǎn)走了一條全新的道路，YN001創(chuàng)新性地將活性藥物遞送至靶部位釋放，對ASCVD進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

今年9月，安貞醫(yī)院周玉杰團(tuán)隊(duì)在歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC）匯報(bào)了YN001的1b/2a期臨床數(shù)據(jù)。62例受試者接受每周一次或每周二次，累計(jì)12周的治療，通過血管內(nèi)超聲（IVUS）檢測單個(gè)斑塊、CT血管造影（CTA）檢測所有斑塊，均實(shí)現(xiàn)顯著的斑塊逆轉(zhuǎn)。

非侵入的CTA檢測數(shù)據(jù)表明，YN001不僅能顯著逆轉(zhuǎn)斑塊，尤其是針對高炎性、易破裂的低衰減斑塊（LAP），YN001展現(xiàn)出最大幅度的斑塊消退效果，具有明確的量效關(guān)系。以上62例患者的數(shù)據(jù)表明YN001完成初步斑塊逆轉(zhuǎn)的POC。

總結(jié)

雖然臨床療效MACE風(fēng)險(xiǎn)降低是ASCVD藥物最終成功的標(biāo)志，但從機(jī)制和臨床相關(guān)性研究的角度，斑塊逆轉(zhuǎn)幾乎意味著MACE風(fēng)險(xiǎn)的必然降低，只是苦于目前的降脂類藥物等均無法達(dá)到這一目標(biāo)。正是基于這一獨(dú)特的作用機(jī)制，以及1b/2a期臨床的扎實(shí)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA首次同意以斑塊逆轉(zhuǎn)的組織學(xué)終點(diǎn)作為替代終點(diǎn)，作為加速批準(zhǔn)的依據(jù)。按照3個(gè)月的治療周期，YN001有望在一年多的時(shí)間內(nèi)完成關(guān)鍵臨床，遞交加速批準(zhǔn)的上市申請，重塑ASCVD的臨床治療格局。

不同于工程化層面和靶點(diǎn)組合層面的差異化改造，全球首創(chuàng)的解決方案需要走過更為曲折的道路。成立于2016年的茵諾醫(yī)藥，經(jīng)過十年如一日的耕耘，終于站在了全新的起點(diǎn)，為中國創(chuàng)新藥鋪就了一條全新道路。作為中國最好心血管醫(yī)院安貞醫(yī)院的轉(zhuǎn)化項(xiàng)目，YN001有望為ASCVD這一最重大的心血管疾病提供全新的治療選擇，造福全球數(shù)以億計(jì)的患者。

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