近日，南京大學(xué)教授鄭鵬和團(tuán)隊(duì)造出一種全新的超級(jí)蛋白質(zhì)，不僅比人體肌肉組織里的天然蛋白質(zhì)堅(jiān)韌 4 倍以上，而且還能在開水里安然無(wú)恙，甚至能夠承受 150℃ 的高溫，這打破了人們對(duì)于蛋白質(zhì)怕熱的固有印象。蛋白質(zhì)的機(jī)械強(qiáng)度被人工設(shè)計(jì)提升到納牛頓的級(jí)別，堪比自然界已知的最堅(jiān)韌的一些分子相互作用。

在成果方面：

首先，他們成功設(shè)計(jì)出的最強(qiáng)蛋白質(zhì)（如 F553），其解折疊力最高可達(dá)約 1,000 皮牛頓，這大約是天然基準(zhǔn)蛋白（如 I27，約 200 皮牛頓）的五倍。

其次，他們并非只獲得了一個(gè)“最強(qiáng)”個(gè)體，而是設(shè)計(jì)了一個(gè)定制化的系列組件，從 4 個(gè)氫鍵（天然）開始，他們逐級(jí)設(shè)計(jì)出具有 8 個(gè)、13 個(gè)、18 個(gè)……直至 33 個(gè)氫鍵的蛋白質(zhì)，對(duì)應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度也從 200 皮牛頓逐步提升到 400、600、800 乃至 1,000 皮牛頓。這意味著未來可以根據(jù)不同應(yīng)用場(chǎng)景的力學(xué)需求，按需選用不同強(qiáng)度的“零件”。

再次，這些設(shè)計(jì)出來的超級(jí)肌蛋白（SuperMyo）不僅力學(xué)穩(wěn)定性超強(qiáng)，還表現(xiàn)出卓越的熱穩(wěn)定性。它們能夠耐受 150 攝氏度的高溫，而普通蛋白質(zhì)比如雞蛋中的蛋白在加熱后就會(huì)變性凝固。

當(dāng)把這些超級(jí)蛋白質(zhì)組裝成富有彈性的透明水凝膠，這些水凝膠即使放在高壓鍋里經(jīng)過 121℃的高溫蒸煮也不會(huì)融化或者變形。未來可以用它來制造更安全、更耐用的人造組織、藥物緩釋載體，甚至能夠造出可以在極端環(huán)境下工作的智能材料。也許在不久的將來，我們的身體里會(huì)植入使用超級(jí)肌蛋白制成的人造韌帶，火星基底里會(huì)使用能在極端低溫環(huán)境下工作的蛋白質(zhì)機(jī)器。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

研究中，AI 起到了決定性的設(shè)計(jì)作用。鄭鵬團(tuán)隊(duì)雖然從天然蛋白中觀測(cè)并理解了剪切氫鍵是力學(xué)強(qiáng)度關(guān)鍵這一原理，但在此之前，想要人工設(shè)計(jì)一個(gè)具有特定數(shù)量（如 4 個(gè)、8 個(gè)、10 個(gè)）剪切氫鍵的全新蛋白質(zhì)，幾乎是不可能的任務(wù)。正是 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具和高精度結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具（如 AlphaFold2）的出現(xiàn)，才讓他的多年夢(mèng)想得以實(shí)現(xiàn)。

他告訴 DeepTech：“總的來說，我們首次通過系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，揭示了蛋白質(zhì)的力學(xué)強(qiáng)度與其內(nèi)部特定氫鍵數(shù)量之間存在著明確的正相關(guān)關(guān)系。其次，這是首次從頭設(shè)計(jì)出能夠承受 1,000 皮牛頓即納牛頓級(jí)別力學(xué)強(qiáng)度的全新蛋白質(zhì)。

再者，我們?cè)O(shè)計(jì)的這種蛋白質(zhì)材料能夠耐受 121 攝氏度的高壓滅菌條件，這對(duì)于需要嚴(yán)格無(wú)菌的醫(yī)用生物材料而言，是前所未有的重要特性，具有巨大的應(yīng)用前景?！?/p>

以自然界的微小分子拉鏈為啟示

和很多研究一樣，本次課題也采取了師法自然的做法。人體內(nèi)有一根非常長(zhǎng)的好比是“橡皮筋”的存在，它的名字叫做肌聯(lián)蛋白，它也是我們的肌肉富有彈性的關(guān)鍵。肌聯(lián)蛋白并不是一整根，而是由許多小珠子串起來的，每一個(gè)小珠字都是一個(gè)獨(dú)立的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。

鄭鵬團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了一個(gè)名為 127 的小珠子。在原子級(jí)顯微鏡下，127 的形狀有點(diǎn)像一個(gè)小小的三明治，中間夾層由幾條面條狀的結(jié)構(gòu)也就是 β 折疊片構(gòu)成。當(dāng)肌肉進(jìn)行拉伸時(shí)，拉力就像在拉這個(gè)三明治的兩端，這時(shí)中間夾層的面條就會(huì)被拉開。

不過，關(guān)鍵在于拉開的方式。如果拉力是從一端到另一端像拉開拉鏈一樣，把氫鍵一個(gè)一個(gè)地扯開，這時(shí)需要的力氣比較小。但如果拉力是讓 β 折疊片之間發(fā)生剪切式的錯(cuò)位，那么要想讓所有的氫鍵同時(shí)崩斷，就需要大得多的力氣。

這就像拆開兩片粘在一起的魔術(shù)貼一樣。當(dāng)你慢慢地從一角掀起也就是采用拉開拉鏈的模式，就會(huì)非常輕松；但如果你試圖把兩片魔術(shù)貼直接地平行撕開也就是采用剪切模式，則會(huì)非常費(fèi)力。大自然中那些最堅(jiān)韌的材料，比如蜘蛛絲以及某些細(xì)菌用來牢牢粘物體上的天然膠水，都是使用剪切模式來抵抗外力。

這讓鄭鵬團(tuán)隊(duì)意識(shí)到：蛋白質(zhì)的抗拉強(qiáng)度，在很大程度上取決于它內(nèi)部有多少對(duì)氫鍵，以及這些氫鍵是否在剪切模式下共同受力。對(duì)于氫鍵來說，我們可以把它想象成一種微弱的、帶磁性的小手，它能把蛋白質(zhì)的不同部分拉在一起。手牽得越多，整體就越牢固。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

用 AI 加模擬的方式在電腦里造物

道理弄明白了，但是如何制造比 127 更強(qiáng)韌的蛋白質(zhì)呢？使用傳統(tǒng)的試錯(cuò)方法，比如隨便替換幾個(gè)零件也就是氨基酸，效果是微乎其微的。

這時(shí)，鄭鵬團(tuán)隊(duì)在 AI 和分子模擬技術(shù)的幫助之下，設(shè)計(jì)了一條計(jì)算流水線。

他們從 127 的三明治里，切下了兩條最關(guān)鍵的負(fù)責(zé)受力的 β 鏈，把它們作為核心設(shè)計(jì)元素輸入給一個(gè)名為 RFdiffusion 的 AI 模型。這個(gè)模型能夠圍繞所給出的核心元素，腦補(bǔ)出成千上萬(wàn)個(gè)全新的蛋白質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)。那些設(shè)計(jì)糟糕的方案會(huì)被直接淘汰，而結(jié)構(gòu)合理的、成功延長(zhǎng)了 β 鏈的優(yōu)秀方案則被保留下來。

光有骨架還不夠，還得給骨架配上合適的血肉也就是氨基酸序列，只有這樣才能折疊成想要的形狀。這時(shí)，另一個(gè)名為的 AI 模型出場(chǎng)了。它是個(gè)“序列設(shè)計(jì)師”，專門根據(jù)給定的蛋白質(zhì)骨架，反向設(shè)計(jì)出最有可能的 AI 模型開始派上用場(chǎng)。

它是一個(gè)序列設(shè)計(jì)師，可以根據(jù)給定的蛋白質(zhì)骨架，反向設(shè)計(jì)出最有可能折疊成為這個(gè)形狀的氨基酸序列。只需一個(gè)骨架，它就能設(shè)計(jì)出 400 種不同的填色方案。

那么，設(shè)計(jì)好的序列真的能夠折疊成想要的形狀嗎？鄭鵬團(tuán)隊(duì)以 ESMFold 和 AlphaFold2 作為預(yù)言家來對(duì)此進(jìn)行檢驗(yàn)。ESMFold 的速度非常快，能夠針對(duì)成千上萬(wàn)的序列做初步結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和打分。得分最高的 1,000 個(gè)，再來交給更精準(zhǔn)的 AlphaFold2 來做最終裁判。只有那些預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與最初草圖高度吻合、并且置信度分?jǐn)?shù)極高的設(shè)計(jì)方案，才能進(jìn)入下一輪。

除了通過來自于 AI 的考驗(yàn)，還要在虛擬世界里接受嚴(yán)酷的壓力測(cè)試。通過使用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，鄭鵬團(tuán)隊(duì)在超級(jí)計(jì)算機(jī)里為這些虛擬蛋白質(zhì)分子創(chuàng)造了一個(gè)近乎真實(shí)的環(huán)境。

第一個(gè)測(cè)試是拉力測(cè)試，使用牽引分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)虛擬地拉扯蛋白質(zhì)的兩端，看看到底需要多大力氣才會(huì)被拉散架，從而能夠測(cè)量出來“解折疊力”（unfolding force）。

第二個(gè)測(cè)試時(shí)耐熱測(cè)試，使用退火模擬把虛擬環(huán)境的溫度從極冷的絕對(duì)零度，一路飆升到 140 攝氏度，借此檢測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在高溫下是否會(huì)散架。

結(jié)果這一輪輪的 AI 生成、AI 篩選和物理模擬篩選，鄭鵬團(tuán)隊(duì)從 20 萬(wàn)個(gè)候選設(shè)計(jì)中，最終鎖定了幾個(gè)最有潛力的超級(jí)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方案，并將它們命名為 SuperMyo。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

現(xiàn)實(shí)世界的檢驗(yàn)：從皮牛頓到納米牛頓

電腦里的預(yù)測(cè)再完美，需要現(xiàn)實(shí)世界的驗(yàn)證。鄭鵬團(tuán)隊(duì)把這些設(shè)計(jì)出來的 SuperMyo 基因放入細(xì)菌工廠中，成功產(chǎn)出了真實(shí)的蛋白質(zhì)。

那么，如何測(cè)量一個(gè)只有納米大小的蛋白質(zhì)分子的強(qiáng)度？他們使用了原子力顯微鏡，這種顯微鏡的尖端比針尖還要細(xì)許多倍。他們把單個(gè) SuperMyo 蛋白質(zhì)分子的一端固定在玻璃片上，另一端黏在原子力顯微鏡的尖端上。然后，控制尖端緩緩向上拉，這時(shí)就能像一個(gè)微型拉力計(jì)一樣，實(shí)時(shí)地記錄下來拉開這個(gè)分子所需要的力的大小。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：天然的 127 小珠子，在實(shí)驗(yàn)中被拉開需要大約 250 皮牛頓的力（皮牛頓是非常小的力單位）。而第一代設(shè)計(jì)的 SuperMyo A339 需要大約 350 皮牛頓的力，強(qiáng)度提升了大約 40%。

但是只是一個(gè)開始，鄭鵬團(tuán)隊(duì)并沒有止步于此，他們采用了迭代設(shè)計(jì)的策略，使用第一代 A339 的核心 β 鏈作為新的起點(diǎn)，繼續(xù)使用 AI 和模擬技術(shù)來延長(zhǎng)它，并增加了更多的氫鍵。就這樣，他們?cè)O(shè)計(jì)出了 B 系列、C 系列...... 直到 F 系列。

每一次迭代，抗拉強(qiáng)度得到了顯著提升。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，最強(qiáng)的 SuperMyo F553 其解折疊力達(dá)到了驚人的 1050 皮牛頓，是天然 127 的 4 倍多，預(yù)測(cè)結(jié)果顯示它可以承受超過 2500 皮牛頓的力。

更重要的是，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)清晰顯明：蛋白質(zhì)力的氫鍵對(duì)數(shù)越多，它能承受的拉力就越大。這完美驗(yàn)證了鄭鵬團(tuán)隊(duì)最初的設(shè)計(jì)理念：通過剪切式氫鍵網(wǎng)絡(luò)的最大化來打造超強(qiáng)蛋白質(zhì)。

SuperMyo 不僅非常強(qiáng)壯，還很耐造。它具備可逆折疊的特性，能夠像真正的彈簧一樣，被拉直之后一旦松開，還能自己恢復(fù)原狀。以名為 B342 的 SuperMyo 為例，它的回彈成功率高達(dá)大約 90%。

它也具備超級(jí)耐熱的特性，普通的 127 在 70 攝氏度左右就會(huì)變性失活。而 SuperMyo 在一種檢測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的儀器也就是圓二色光譜儀的檢測(cè)之下，即時(shí)加熱到 100 攝氏度，結(jié)構(gòu)依然穩(wěn)如泰山。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

從分子到材料：打造不怕高溫的智能果凍

SuperMyo 單個(gè)分子的性能這么強(qiáng)，如何轉(zhuǎn)化成為我們能看見的、能使用的材料呢？鄭鵬團(tuán)隊(duì)想到了水凝膠。這是一種富含水分的三維網(wǎng)絡(luò)材料，其實(shí)像果凍和隱形眼鏡都屬于水凝膠。很多生物醫(yī)用材料用的都是蛋白質(zhì)水凝膠，但是它們普遍怕熱，無(wú)法進(jìn)行高溫滅菌，以至于應(yīng)用范圍受到了限制。

而鄭鵬團(tuán)隊(duì)使用了一個(gè)分子扣件系統(tǒng)——SpyTag/SpyCatcher。它倆就像是一堆來自于大自然的魔術(shù)貼，只要碰到一起就會(huì)牢牢結(jié)合?；诖耍麄儼衙譃?A339 和 B42 的 SuperMyo 蛋白質(zhì)像串珠子一樣，使用 SpyTag 連接成為多聚體。

同時(shí)，把它的搭檔 SpyCatcher 連接到一種四臂的聚乙二醇分子上。當(dāng)兩者混合之后，SpyTag 和 SpyCatcher 就會(huì)迅速扣合，將蛋白質(zhì)和聚乙二醇交聯(lián)在一起，瞬間即可形成透明的水凝膠。

正是基于這些性能，讓不同實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)了冰火兩重天的對(duì)比效果。用此前天然 127 小珠子制成的水凝膠，一旦被加熱到 80 攝氏度一樣就會(huì)渾濁和軟化。而使用 SuperMyo A339 和 B42 制成的水凝膠，在 121 攝氏度的高溫下仍能保持透明和凝膠狀。

在一種測(cè)量材料軟硬粘彈性的儀器也就是在流變儀的測(cè)試中，127 水凝膠在 80 攝氏度附近發(fā)生彈性上的驟變，這意味著它的結(jié)構(gòu)崩塌；而 SuperMyo 水凝膠的彈性模量在整個(gè)加熱過程中始終保持穩(wěn)定。這意味著，這種新型蛋白水凝膠可以直接進(jìn)行高壓蒸汽滅菌，為制造無(wú)菌的、可長(zhǎng)期植入的生物醫(yī)用材料鋪平了道路。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

鄭鵬回憶稱：“當(dāng)我們通過 AI 設(shè)計(jì)，大幅度改變了蛋白質(zhì)的氨基酸序列（有時(shí)改變量高達(dá) 50 或 100 個(gè)氨基酸）后，這些全新的蛋白質(zhì)竟然真的能在細(xì)菌中成功表達(dá)并純化出來。這本身就非常神奇，證明了 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的強(qiáng)大能力。

而當(dāng)我們逐步增加氫鍵數(shù)量，最終達(dá)到 33 個(gè)時(shí)，在實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到解折疊力突破 1,000 皮牛頓的那一刻。這非常令人振奮，它不僅僅是我們團(tuán)隊(duì)的成功，更是證實(shí)了我們整個(gè)領(lǐng)域幾十年來關(guān)于剪切氫鍵決定力學(xué)強(qiáng)度這一猜想的正確性，并且我們真的利用這個(gè)規(guī)律取得了巨大的性能突破?！?/p>

當(dāng)然，這項(xiàng)研究并不僅僅是為了創(chuàng)造幾個(gè)最強(qiáng)的蛋白質(zhì)記錄，它更是證明了一種全新的、可推廣的蛋白質(zhì)理性設(shè)計(jì)范式。即把深刻的化學(xué)物理原理，與 AI 生成工具和物理模擬相結(jié)合，就能造出自然界不存在的、具有卓越性能的蛋白質(zhì)。

鄭鵬表示，AI 是這項(xiàng)研究的決定性工具，沒有它這個(gè)課題就無(wú)法完成。但他和團(tuán)隊(duì)對(duì)于蛋白質(zhì)，特別是其神奇力學(xué)功能的知識(shí)積累，其實(shí)始于更早之前。鄭鵬從 2015 年回國(guó)工作以來，近十年時(shí)間都在研究蛋白質(zhì)的力學(xué)性質(zhì)與穩(wěn)定性。

可以說，長(zhǎng)期的基礎(chǔ)研究是土壤。轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在 AlphaFold2 等 AI 工具的出現(xiàn)，他和團(tuán)隊(duì)對(duì)此非常興奮，因?yàn)閷?shí)現(xiàn)他們構(gòu)想的鑰匙終于來了。具體到本次工作，他們集中投入了大約三到四年的時(shí)間進(jìn)行 AI 設(shè)計(jì)、模擬驗(yàn)證和實(shí)驗(yàn)測(cè)試。但若從整個(gè)知識(shí)和技術(shù)儲(chǔ)備的脈絡(luò)看，可以說是近十年的積累才最終促成了這項(xiàng)成功。

鄭鵬補(bǔ)充稱，蛋白質(zhì)雖然很早就被認(rèn)知，但它之所以有永恒的研究魅力，是因?yàn)樗鼛缀鯃?zhí)行了生命的所有功能。關(guān)于此可以舉出無(wú)數(shù)例子：肌肉收縮讓我們能跑能跳、心臟搏動(dòng)、視覺感知、聽覺形成、食物消化……生命每一種功能的背后，幾乎都有特定的蛋白質(zhì)在運(yùn)作。

生命的功能無(wú)窮無(wú)盡，對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)及其研究課題也就無(wú)窮無(wú)盡。過去，人們主要是在發(fā)現(xiàn)和理解天然的蛋白質(zhì)。而如今，AI 讓其進(jìn)入了新的階段：不僅可以理解天然蛋白，還可以重新設(shè)計(jì)它們，甚至創(chuàng)造出比天然版本性能更好的全新蛋白質(zhì)。這就是蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的魅力與未來，其中又蘊(yùn)含著無(wú)窮的可能性。

參考資料：

相關(guān)論文 https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3

https://www.nature.com/articles/s41557-025-01998-3

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍