ADC藥物向乳腺癌一線療法邁出了關(guān)鍵一步。

01

首次突破

12月15日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)阿斯利康與第一三共聯(lián)合開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）與羅氏的Perjeta（pertuzumab）聯(lián)合，用于治療HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療。適用人群為經(jīng)FDA批準(zhǔn)檢測方法確認(rèn)HER2陽性且此前未接受過轉(zhuǎn)移期化療的成人患者。

此次批準(zhǔn)，使得ADC藥物首次在乳腺癌這一主流實體瘤中，獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療。

此次批準(zhǔn)基于一項隨機(jī)、對照臨床研究，共納入1157名HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。研究比較了Enhertu聯(lián)合羅氏的HER2靶向單抗藥物Perjeta(pertuzumab)與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案在一線治療中的療效差異。結(jié)果顯示，新聯(lián)合方案的中位無進(jìn)展生存期為40.7個月，而對照組為26.9個月。在腫瘤緩解方面，新方案中87%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小或消失，對照組對應(yīng)比例為81%。

在此次分析時點，總生存期數(shù)據(jù)尚未成熟。研究顯示，兩組中約16%的患者發(fā)生死亡，尚不足以得出明確的總生存期結(jié)論。FDA在審批公告中明確指出，此次決定基于無進(jìn)展生存期和總體緩解率等臨床終點，同時考慮了研究規(guī)模、患者人群特征以及療效差異的穩(wěn)定性。

此外，F(xiàn)DA還同步批準(zhǔn)了兩項伴隨診斷檢測，用于識別符合條件、可接受Enhertu與Perjeta聯(lián)合治療的HER2陽性乳腺癌患者。這意味著該聯(lián)合方案的使用，被明確限定在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化檢測確認(rèn)的特定人群之中。

02

ADC躋身乳腺癌一線療法的意義

在HER2陽性乳腺癌這一治療路徑高度固化的領(lǐng)域，F(xiàn)DA對Enhertu一線治療的批準(zhǔn)，并不是一次常規(guī)意義上的適應(yīng)癥擴(kuò)展，而是一次對治療順位本身的重排。

HER2陽性乳腺癌是一類治療體系極為成熟的實體瘤亞型，其一線治療的穩(wěn)定性并非源于創(chuàng)新停滯，而恰恰相反，是因為既有方案在長期實踐中形成了高度穩(wěn)固的平衡。自CLEOPATRA研究確立trastuzumab+pertuzumab+化療這一雙抗聯(lián)合方案以來，該療法在全球范圍內(nèi)被反復(fù)驗證，不僅在延長生存方面表現(xiàn)穩(wěn)定，也在安全性與可管理性上積累了大量真實世界經(jīng)驗。

在隨后的十余年中，HER2治療領(lǐng)域并非缺乏變化。新的靶向藥物、ADC以及不同機(jī)制的組合不斷進(jìn)入二線和三線治療，并在這些位置上持續(xù)重塑治療選擇。

但一線治療的核心結(jié)構(gòu)卻始終保持延續(xù)。這種現(xiàn)象并不罕見，在多數(shù)實體瘤中，一線治療往往是變化最慢，也是監(jiān)管最為保守的位置。原因在于，一線治療對應(yīng)的是患者數(shù)量最大、用藥周期最長、風(fēng)險容忍度最低的治療階段，任何結(jié)構(gòu)性調(diào)整都必須建立在極為充分的證據(jù)基礎(chǔ)之上。正是在這樣的背景下，理解ADC為何長期難以進(jìn)入一線，才顯得尤為關(guān)鍵。

ADC并非新興技術(shù)，但在相當(dāng)長一段時間內(nèi)，其臨床定位始終偏向后線治療。這種定位并不意味著ADC療效不足，而更多源于其風(fēng)險-收益表現(xiàn)與一線治療要求之間的角逐。

首先，是安全性與長期用藥的不確定性。ADC的核心優(yōu)勢在于高效遞送細(xì)胞毒性載荷，這使其在疾病負(fù)荷較高、治療選擇有限的患者中，往往能夠帶來顯著療效。但與此同時，這種高效也意味著毒性管理更加復(fù)雜，長期累積風(fēng)險更難提前完全掌控。一線治療所要求的是長期、穩(wěn)定、可預(yù)測的疾病控制。

其次，是生產(chǎn)復(fù)雜度與一致性風(fēng)險。ADC的制造涉及抗體、連接子和細(xì)胞毒載荷的多重工藝控制。一線治療意味著更大的患者規(guī)模和更長的使用周期，這對生產(chǎn)一致性、質(zhì)量體系和供應(yīng)穩(wěn)定性提出了更高要求。

最后，是真實世界耐受性積累的不足。后線治療的患者群體，對毒性和不良反應(yīng)的容忍度相對更高，也更容易在真實世界中暴露藥物潛在風(fēng)險。相比之下，一線治療對耐受性的要求更為嚴(yán)格，這也是ADC早期難以跨越的重要門檻。

在這一背景下，Enhertu的一線獲批并非一次激進(jìn)的制度突破，而是一個持續(xù)多年、循序推進(jìn)的結(jié)果。2019年，Enhertu首次以三線治療身份獲批，其定位十分明確：在既有治療手段失敗后，為患者提供新的疾病控制可能性。此時的Enhertu，更像是一道最后防線，以較高的療效彌補(bǔ)后線治療選擇的不足。

隨著更多數(shù)據(jù)的積累，Enhertu在二線治療中的地位逐步清晰，并在與T-DM1的比較中建立起系統(tǒng)性優(yōu)勢。這一階段的關(guān)鍵，并不僅是療效數(shù)字的提升，而是監(jiān)管層對其毒性譜、管理方式以及患者篩選條件的逐步熟悉。正是在這一過程中，Enhertu從負(fù)責(zé)斷后的后線工具，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€折沖殺陣的先鋒。

FDA此次批準(zhǔn)的是Enhertu與Perjeta的聯(lián)合方案，而非單藥治療，這本身就表明監(jiān)管層并未否定既有治療體系，而是在其核心結(jié)構(gòu)中嵌入新的療法。Enhertu進(jìn)入一線，并非一次激進(jìn)前移，而是FDA對其長期安全性與療效穩(wěn)定性逐步確認(rèn)后的結(jié)果。這條路徑，并不是所有ADC都能夠復(fù)制。

03

為什么FDA在OS尚未成熟時，

仍然放行一線？

此次批準(zhǔn)的一個關(guān)鍵背景在于，總生存期數(shù)據(jù)在分析時點尚未成熟。但這并不意味著FDA降低了對一線治療的證據(jù)要求，而更可能反映出在特定疾病場景下，對終點權(quán)重的綜合權(quán)衡。

在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌中，無進(jìn)展生存期長期被視為反映疾病控制能力的重要終點，尤其是在樣本量充足、研究設(shè)計清晰且人群定義明確的前提下。本次研究納入超過1100名未經(jīng)轉(zhuǎn)移期化療的患者，使PFS數(shù)據(jù)具備較強(qiáng)的統(tǒng)計穩(wěn)定性和臨床解釋空間。

此外，伴隨診斷的同步批準(zhǔn)，使治療人群得以進(jìn)一步精準(zhǔn)限定，這在一定程度上降低了不必要暴露風(fēng)險。從監(jiān)管邏輯上看，F(xiàn)DA實際上已經(jīng)接受這樣一種前提：在特定條件下，ADC可以作為長期治療工具，而不僅是后線清除型療法。這一判斷，與近年來在CAR-T、PI3K等領(lǐng)域所體現(xiàn)出的證據(jù)路徑審慎調(diào)整，形成了某種隱性的呼應(yīng)。

Enhertu的一線獲批，也不可避免地對傳統(tǒng)HER2治療體系中的主導(dǎo)者構(gòu)成壓力。但這一變化并未以正面對抗的方式展開。FDA批準(zhǔn)的方案中，Perjeta依然是聯(lián)合治療的核心組成部分。這一選擇意味著，Enhertu的進(jìn)入并沒有推翻原有體系，而是選擇了一種和而不同的協(xié)作模式：在新的技術(shù)結(jié)構(gòu)中保留關(guān)鍵節(jié)點，從而維持治療路徑的連續(xù)性。這種過渡式調(diào)整，往往比徹底替換更容易被臨床實踐和真實世界所接受。

04

ADC一線化意味著什么

Enhertu的一線獲批，并不等同于ADC全面進(jìn)入一線時代。它所傳遞的信號非常具體：當(dāng)ADC被推向一線，其所面對的已不再只是技術(shù)突破的問題，而是系統(tǒng)工程能力的集中考驗。

在一線治療場景中，安全性表現(xiàn)必須具備長期穩(wěn)定、可預(yù)測的風(fēng)險輪廓。這不僅涉及嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，也包括其類型、出現(xiàn)時點以及干預(yù)可控性。一線治療通常對應(yīng)更早期、整體狀況更好的患者人群，對毒性容忍度本身更低，這也決定了監(jiān)管部門在評估ADC是否適合前移時，對安全性的要求明顯高于后線治療。

更重要的是，一線治療的位置，本身就意味著真實世界監(jiān)測責(zé)任的前移。當(dāng)ADC被用于一線，它不再只是后線補(bǔ)充手段，而是長期疾病管理的一部分。任何潛在的累積毒性或罕見風(fēng)險，都會在更大人群中被放大，也更容易觸發(fā)監(jiān)管層的持續(xù)評估。

正因如此，Enhertu的一線獲批并未降低ADC進(jìn)入一線的標(biāo)準(zhǔn)，而是讓這一標(biāo)準(zhǔn)變得更加具體：只有在療效優(yōu)勢明確、安全性輪廓清晰、制造能力經(jīng)得起長期放量考驗，并且能夠在監(jiān)管框架內(nèi)持續(xù)建立信任的情況下，ADC才可能真正站到治療序列的最前端。

事實上，Enhertu并不是唯一一款被寄予一線潛力的ADC藥物。事實上，在多個實體瘤領(lǐng)域，已經(jīng)有一批ADC正在嘗試向更早治療線位前移，其中部分項目的臨床設(shè)計，已經(jīng)明確對標(biāo)一線或準(zhǔn)一線治療場景。

在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，ADC對標(biāo)一線治療的探索更加直接，但也更加謹(jǐn)慎。Dato-DXd在臨床中，被用于與標(biāo)準(zhǔn)化療或免疫治療方案進(jìn)行比較，部分研究設(shè)計已明確覆蓋一線治療人群。

然而與乳腺癌不同，肺癌領(lǐng)域?qū)DC的最大約束并不完全來自療效，而是來自安全性，尤其是間質(zhì)性肺病等潛在風(fēng)險。在一線治療場景中，這類不良事件的容忍空間極小，因此即便ADC在后線顯示出活性，其是否適合前移，仍高度依賴長期安全性數(shù)據(jù)的積累。

Ref.
1.AstraZeneca,Daiichi's breast cancer drug gets FDA nod as first-line treatment.Reuters.15.12.2025.
2.FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki with pertuzumab for unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer.FDA.15.12.2025.

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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