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2025年12月17日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了第二代心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）阿夫凱泰片（商品名：星舒平）的新藥上市申請(qǐng)，用于治療紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅲ級(jí)的梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）成人患者，以改善運(yùn)動(dòng)能力和癥狀。阿夫凱泰片是肥厚型心肌病領(lǐng)域潛在“同類最佳”治療藥物。

此次獲批標(biāo)志著阿夫凱泰片是在中國(guó)實(shí)現(xiàn)“全球首發(fā)”的創(chuàng)新藥，中國(guó)的批準(zhǔn)早于美國(guó)與歐盟等全球其他國(guó)家與地區(qū)。這一里程碑是中國(guó)政府支持創(chuàng)新，監(jiān)管法規(guī)全面改革的成果，見(jiàn)證中國(guó)對(duì)創(chuàng)新藥批準(zhǔn)從跟跑、并跑到領(lǐng)跑的發(fā)展轉(zhuǎn)變，開(kāi)創(chuàng)“全球首發(fā)”從新適應(yīng)癥拓展到全新分子藥物的新格局。

oHCM的疾病負(fù)擔(dān)與治療現(xiàn)狀

oHCM是一種遺傳性心肌病，其病理生理核心為左心室流出道梗阻。該疾病是導(dǎo)致心功能不全、惡性心律失常及心源性猝死的主要病因之一[1,2]。oHCM的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性：部分患者可長(zhǎng)期無(wú)明顯癥狀，而部分患者則以猝死為首發(fā)表現(xiàn)；此外，約15.8%的患者至少經(jīng)歷過(guò)一次暈厥，以及呼吸困難、胸痛、心悸及黑曚等癥狀[3]。這些癥狀不僅嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，也給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了沉重的疾病與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

當(dāng)前，oHCM的臨床管理仍面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)藥物治療（如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑）主要通過(guò)降低心率與心肌收縮力來(lái)緩解癥狀，屬于對(duì)癥治療，未能針對(duì)疾病的核心機(jī)制——基因變異造成肌小節(jié)或肌小節(jié)相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)或功能異常，如Ca2+ 敏感性增加、ATP 酶活性異常、肌球-肌動(dòng)蛋白相互作用或肌小節(jié)裝配發(fā)生改變等——進(jìn)行干預(yù)，因而無(wú)法延緩疾病進(jìn)展。侵入性治療手段，如外科室間隔切除術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管室間隔消融術(shù)，雖可解除機(jī)械性梗阻，但存在手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)醫(yī)療中心的專業(yè)能力要求較高，臨床應(yīng)用受到一定限制[4]。因此，臨床亟需能夠靶向作用于疾病關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)的新型治療藥物，以突破當(dāng)前“治標(biāo)難治本”的困境。

靶向治療未竟之路

2015年，斯坦福大學(xué)James Spudich教授首次揭示了心肌肌球蛋白頭部的三維結(jié)構(gòu)[5]，為靶向藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。2022年，全球首個(gè)心肌肌球蛋白抑制劑獲FDA批準(zhǔn)[6]。該藥物結(jié)合在肌球蛋白頭部與頸部之間，使其穩(wěn)定于超松弛狀態(tài)（SRX），從而延緩產(chǎn)力橫橋的形成[7]。但其半衰期較長(zhǎng)，約為7-9天；其滴定周期長(zhǎng)，且需關(guān)注其藥物相互作用（DDI）。這些因素都限制了其臨床應(yīng)用。

為了有針對(duì)性地彌補(bǔ)既往藥物的不足，第二代CMI類藥物阿夫凱泰片應(yīng)運(yùn)而生。阿夫凱泰和第一代CMI是兩個(gè)完全不同的分子，其結(jié)合在心肌肌球蛋白的不同位點(diǎn)，通過(guò)延緩磷酸鹽（Pi）釋放，導(dǎo)致肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白無(wú)法強(qiáng)結(jié)合，阻斷產(chǎn)力橫橋形成，減輕心肌過(guò)度收縮（圖1）[8,9]。

全新分子，帶來(lái)不同的藥理學(xué)特征：

• 藥代動(dòng)力學(xué)：半衰期約3.4天，約兩周達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
  

• 代謝途徑優(yōu)化：研究顯示，其對(duì)主要CYP酶無(wú)顯著抑制或誘導(dǎo)作用（所有IC50 > 100 μM），藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低。

• 治療窗寬：研究顯示，其IC50/IC10比值為9.9，優(yōu)于第一代藥物（2.8）。這意味著在有效劑量與可能引起過(guò)度心肌抑制的劑量之間有更大安全范圍，有助于降低臨床劑量調(diào)整過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)，提升用藥安全性與便捷性。

圖1 阿夫凱泰作用機(jī)制[8]

第二代CMI阿夫凱泰片

在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出卓越的治療優(yōu)勢(shì)

2024年5月，阿夫凱泰片治療o(wú)HCM的關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究SEQUOIA-HCM的完整數(shù)據(jù)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。阿夫凱泰與安慰劑相比，在預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)及所有次要終點(diǎn)上均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義，同時(shí)整體安全性良好[10]。

主要終點(diǎn)

至第24周，與安慰劑相比，阿夫凱泰組患者的峰值攝氧量（pVO 2 ）較基線平均增加1.7 mL/kg/min（P < 0.001）（圖2），提示其顯著改善患者運(yùn)動(dòng)能力。

圖2 從基線到第24周的運(yùn)動(dòng)能力變化
圖A展示了基線和第24周時(shí)的平均峰值攝氧量；圖B展示了峰值攝氧量變化的最小二乘均值估算值。

次要終點(diǎn)：

相較于安慰劑組，使用阿夫凱泰片的受試者12周LVOT-G平均降幅達(dá)48mmHg，24周平均降幅達(dá)50mmHg，且2周LVOT-G便快速降低:平均降幅20mmHg。治療12周NYHA心功能改善>1級(jí)患者比例達(dá)48.6%，24周該比例達(dá)58.5%，治療24周后基線符合室間隔減容術(shù)（SRT）的患者中更有88%不再符合SRT指征（圖3）。

此外，阿夫凱泰片耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。

圖3 關(guān)鍵次要終點(diǎn)及其他結(jié)局

圖A：靜息狀態(tài)下平均峰值左心室流出道壓力梯度自基線的變化；圖B：Valsalva 動(dòng)作后平均峰值左心室流出道壓力梯度自基線的變化；圖C：NYHA 心功能分級(jí)至少改善 1 級(jí)的患者百分比；圖D：KCCQ-CSS 平均評(píng)分自基線的變化。

機(jī)制創(chuàng)新引領(lǐng)臨床研究新進(jìn)程

目前，阿夫凱泰的全球臨床研究項(xiàng)目已取得一系列重要里程碑。除SEQUOIA-HCM外，全球首個(gè)在癥狀性oHCM患者中比較心肌肌球蛋白抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的隨機(jī)對(duì)照III期研究MAPLE-HCM的結(jié)果顯示[11]，阿夫凱泰在提升運(yùn)動(dòng)耐量、改善NYHA心功能、減輕梗阻及降低左房容量等方面均顯著優(yōu)于美托洛爾。

另外，針對(duì)非梗阻性患者的關(guān)鍵III期研究ACACIA-HCM正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)2026年有初步結(jié)果。

這些研究共同構(gòu)建了阿夫凱泰在成人HCM治療中的循證體系。

著眼于更全面的臨床驗(yàn)證與長(zhǎng)期應(yīng)用，多項(xiàng)研究正在全球范圍內(nèi)積極推進(jìn)，包括：

• 評(píng)估長(zhǎng)期安全性與療效持久性的擴(kuò)展研究FOREST-HCM；
  

• 針對(duì)兒童癥狀性oHCM患者的CEDAR-HCM研究；

• 以及在特定地區(qū)如日本開(kāi)展的CAMELLIA-HCM研究。

隨著現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步成熟與新興證據(jù)的不斷積累，阿夫凱泰有望為HCM的診療提供更加精細(xì)化和個(gè)體化的解決方案。其全面的臨床開(kāi)發(fā)布局不僅旨在滿足當(dāng)前的未竟之需，更指向了該領(lǐng)域?qū)Ω纳苹颊唛L(zhǎng)期預(yù)后與生活質(zhì)量的追求，預(yù)示著靶向治療新時(shí)代的到來(lái)。

參考文獻(xiàn)：

[1]顏素嵐,等.肥厚型心肌病的藥物治療新進(jìn)展.中華心力衰竭和心肌病雜志（中英文）,2022，06(03) : 257-260.
[2]龍曼云, 等. 《成人肥厚型心肌病康復(fù)和運(yùn)動(dòng)管理中國(guó)專家共識(shí)》要點(diǎn)解讀[J]. 廣西醫(yī)學(xué),2024,46(6):784-791.
[3]國(guó)家心血管病中心心肌病?？坡?lián)盟,等. 中國(guó)心肌病綜合管理指南2025[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志,2025,40(5):420-462.
[4]國(guó)家心血管病中心心肌病專科聯(lián)盟,等. 中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志,2023,38(1):1-33.
[5]Spudich JA. Biochem Soc Trans. 2015 Feb;43(1):64-72.
[6]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/214998s000lbl.pdf
[7]Rohde JA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Aug 7;115(32):E7486-E7494.
[8]Ogieuhi et al. The Egyptian Heart Journal (2025) 77:61.
[9]Chuang C, et al. J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14142-14152.
[10]Maron MS, et al. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1849-1861.
[11]Garcia-Pavia P, et al. N Engl J Med. 2025;393(10):949-960.

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