上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
T 細(xì)胞白血病和淋巴瘤，統(tǒng)稱為T 細(xì)胞癌，在全世界范圍內(nèi)，每年新增約 100000 名患者。成年的復(fù)發(fā)性 T 細(xì)胞癌患者的 5 年生存率為 7%-38%，他們的治療選擇有限。相比之下，B 細(xì)胞癌患者有一系列靶向泛 B 細(xì)胞抗原的新型抗體藥物和 CAR-T 細(xì)胞療法，從而提高了生存率。但開發(fā)針對 T 細(xì)胞癌的類似治療方法卻一直具有挑戰(zhàn)性。
抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體（antibody）、細(xì)胞毒性藥物（Cytotoxic Agent）以及將兩者連接起來的連接子（Linker）組成的新型靶向藥物，其利用抗體的靶向性將細(xì)胞毒性分子選擇性遞送到腫瘤細(xì)胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時，避免對健康細(xì)胞的傷害。
ADC 藥物在實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著成功，但開發(fā)治療T 細(xì)胞癌的 ADC 藥物頗具挑戰(zhàn)性，因為這些 ADC 必須能夠選擇性地靶向癌變的 T 細(xì)胞，同時又不損害對免疫功能至關(guān)重要的正常 T 細(xì)胞。
2025 年 12 月 22 日，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Suman Paul團隊在Nature Cancer期刊發(fā)表了題為：TRBC2-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種靶向TRBC2 的 ADC 藥物，用于T 細(xì)胞癌的治療。
T 細(xì)胞表達兩種
TRBC等位基因中的一種：TRBC1TRBC2。正常 T 細(xì)胞中約 40%表達
TRBC1，60%表達
TRBC2。也就是說， 正常 T 細(xì)胞由大致相等數(shù)量的表達
TRBC1的 T 細(xì)胞和表達
TRBC2的 T 細(xì)胞組成。相比之下，T 細(xì)胞惡性腫瘤則要么表達
TRBC1，要么表達
TRBC2
因此，選擇性靶向
TRBC1
TRBC2能夠殺死癌細(xì)胞，同時又能夠保留大約一半的正常 T 細(xì)胞。
在這項最新研究中，研究團隊首先開發(fā)了一種高親和力的抗 TRBC2 抗體。再將這種抗體與PBD 二聚體偶聯(lián)，構(gòu)建出靶向TRBC2 的 ADC。結(jié)果顯示，這種 ADC 藥物在體外和小鼠模型中均顯示出對 TRBC2 陽性癌癥的特異性殺傷作用。
這項研究表明，靶向 TRBC2 的抗體藥物偶聯(lián)物，為 T 細(xì)胞癌患者提供了一種前景可觀、即用型的治療方案。
2024 年 3 月，約翰-霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Suman Paul團隊在Nature期刊發(fā)表了題為：TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers 的研究論文。
該研究證實，靶向 TRBC1 的 CAR-T 細(xì)胞會被患者正常的 TRBC1+ T 細(xì)胞誤殺，從而導(dǎo)致治療反應(yīng)不佳。為了解決這個問題，研究團隊開發(fā)了一種靶向 TRBC1 的 ADC 藥物，可在體外和小鼠模型中有效治療 T 細(xì)胞癌。
這項研究表明，靶向 TRBC1 的 ADC 藥物可能為 TRBC1 靶向提供最佳形式，并在 T 細(xì)胞癌患者中產(chǎn)生優(yōu)異應(yīng)答。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-01069-z
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07233-2
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