研究發(fā)現(xiàn)真菌念珠菌（Candida albicans）如何進(jìn)入大腦、激活大腦細(xì)胞中的兩種機(jī)制以促進(jìn)其清除，并生成β淀粉樣肽（amyloid beta，Ab），這是阿爾茨海默病發(fā)展的核心因素。具體來(lái)說(shuō)，研究表明，念珠菌通過(guò)兩種機(jī)制激活小膠質(zhì)細(xì)胞，一種涉及生成通過(guò)TLR4信號(hào)的Ab樣肽，另一種則涉及candidalysin，它通過(guò)激活CD11b來(lái)促使清除大腦中的念珠菌。

這項(xiàng)研究發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上的論文中，題為《Toll樣受體4和CD11b在小膠質(zhì)細(xì)胞中協(xié)同清除念珠菌腦真菌感染》。

伯明翰醫(yī)學(xué)院（Baylor College School of Medicine）的病理與免疫學(xué)以及醫(yī)學(xué)教授David Corry博士表示：“我們的實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直在研究真菌，所以我們著手研究動(dòng)物模型中念珠菌和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。2019年，我們報(bào)告了念珠菌確實(shí)能夠進(jìn)入大腦，引發(fā)與阿爾茨海默病非常相似的變化。這項(xiàng)最新研究擴(kuò)展了我們的工作，以了解分子機(jī)制?！?/p>

首先，他們表明念珠菌從血液進(jìn)入小鼠大腦，引發(fā)兩種涉及分泌的天冬氨酸蛋白酶（Saps）和candidalysin的神經(jīng)免疫感應(yīng)機(jī)制。

伯明翰醫(yī)學(xué)院的博士后研究員吳義凡博士表示：“我們的第一個(gè)問(wèn)題是，念珠菌是如何進(jìn)入大腦的？我們發(fā)現(xiàn)念珠菌產(chǎn)生一種叫做分泌的天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，可以破壞血腦屏障，使真菌能夠侵入大腦并引發(fā)損害?！?/p>

此前，Corry和他的同事已經(jīng)證明，健康小鼠的念珠菌腦感染在10天后會(huì)完全消除。在這項(xiàng)研究中，他們報(bào)告說(shuō)，這是由于真菌在小膠質(zhì)細(xì)胞中觸發(fā)的兩種機(jī)制。

吳博士說(shuō)：“真菌用來(lái)破壞血腦屏障的Saps與β淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）分解成Ab樣肽的作用相同。這些肽通過(guò)一種叫做Toll樣受體4（TLR4）的細(xì)胞表面受體激活小膠質(zhì)細(xì)胞，這有助于保持大腦中的真菌負(fù)荷低，但不會(huì)清除感染?！?/p>

念珠菌還產(chǎn)生candidalysin蛋白，它通過(guò)CD11b受體與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。吳博士表示：“candidalysin介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活對(duì)于清除大腦中的念珠菌至關(guān)重要。如果去除這條途徑，真菌將無(wú)法有效清除?！?/p>

作者總結(jié)道：“Saps水解β淀粉樣前體蛋白（APP）成β淀粉樣（Ab）樣肽，這些肽與Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，促進(jìn)體外真菌殺傷，而candidalysin則通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞上的整合素CD11b（Mac-1）參與清除念珠菌?！?/p>

Corry博士表示：“這項(xiàng)研究有可能為阿爾茨海默病的發(fā)展提供了一個(gè)重要的新線索。目前關(guān)于這種疾病的解釋主要是大腦內(nèi)毒性Ab樣肽的積累導(dǎo)致神經(jīng)退行。主流觀點(diǎn)是這些肽是內(nèi)源性產(chǎn)生的，是我們自身的大腦蛋白酶分解β淀粉樣前體蛋白而生成的毒性Ab肽?！?/p>

在這里，研究人員表明，Ab樣肽也可以來(lái)自不同的來(lái)源，即念珠菌。這種常見(jiàn)的真菌已被檢測(cè)出存在于患有阿爾茨海默病和其他慢性神經(jīng)退行性疾病的人的大腦中，它具有自己的蛋白酶，可以生成與大腦內(nèi)源性產(chǎn)生的Ab樣肽相同的Ab肽。

Corry博士表示：“我們提出，表征多種與念珠菌相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病等的大腦Ab肽聚集，可能既可以由大腦內(nèi)在生成，也可以由念珠菌生成。”這些動(dòng)物模型的研究支持進(jìn)一步研究念珠菌在人類阿爾茨海默病發(fā)展中的作用，這可能會(huì)引領(lǐng)創(chuàng)新的治療策略。

參考文獻(xiàn)：“Toll-like receptor 4 and CD11b. expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis.”

編輯：周敏

排版：李麗