▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

日前，尋百會(huì)生物（GV20 Therapeutics）在《細(xì)胞》（Cell）雜志上發(fā)表了一篇題為“IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target”的文章。這項(xiàng)研究揭示了一個(gè)“抗癌”新靶點(diǎn)——一種新型的免疫檢查點(diǎn)IGSF8。尋百會(huì)生物的聯(lián)合創(chuàng)始人肖騰飛博士與劉小樂(lè)博士（Xiaole Shirley Liu）以及首席信息官胡熙浩博士為論文共同通訊作者。

目前，尋百會(huì)生物開(kāi)發(fā)的IGSF8（GV20-0251）抗體治療腫瘤的臨床試驗(yàn)已經(jīng)順利獲得美國(guó)FDA的新藥臨床研究（IND）許可，正處于1期臨床研究階段。那么IGSF8與癌細(xì)胞之間到底有何聯(lián)系？靶向IGSF8的療法又有望解決目前腫瘤免疫治療中面臨的哪些難題呢？

眾所周知，免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade, ICB）已經(jīng)成為一種革命性的腫瘤免疫療法，在多種癌癥類型中展現(xiàn)出持久的臨床反應(yīng)。然而，目前的ICB治療僅使少數(shù)癌癥患者受益，仍有大量患者對(duì)現(xiàn)有免疫治療響應(yīng)不佳。其中一個(gè)重要原因，便與I型主要組織相容性復(fù)合物（MHC-I）相關(guān)。

MHC-I就像是細(xì)胞的展示窗口，它們可以與細(xì)胞內(nèi)的抗原肽結(jié)合，并將這些肽段遞呈到細(xì)胞表面。這樣，殺傷性T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別這些抗原肽，就能讀懂細(xì)胞內(nèi)部的健康狀態(tài)，并消滅那些癌變的異常細(xì)胞。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，由于DNA突變、RNA下調(diào)、表觀遺傳沉默等因素，在超過(guò)65%的腫瘤中，MHC-I分子表達(dá)缺失了?？乖f呈存在缺陷的腫瘤無(wú)法被T細(xì)胞識(shí)別、破壞，這些“冷腫瘤”也成為腫瘤免疫治療的一大難點(diǎn)。

有趣的是，我們的免疫系統(tǒng)其實(shí)存在對(duì)付MHC-I缺失的機(jī)制：在體內(nèi)巡邏的自然殺傷（NK）細(xì)胞可以識(shí)別并且攻擊由于病毒感染等原因而缺少M(fèi)HC-I的細(xì)胞。然而，目前癌癥免疫學(xué)中面臨的一個(gè)主要難題是：為什么具有MHC-I缺陷的腫瘤卻不能被NK細(xì)胞殺死呢？

來(lái)自尋百會(huì)生物的研究團(tuán)隊(duì)找到了答案。研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）雜志的最新論文中發(fā)現(xiàn)：

（1）IGSF8在腫瘤中的表達(dá)和MHC-I表達(dá)在多種癌癥中呈現(xiàn)相反或者互補(bǔ)的關(guān)系。

（2）IGSF8可以通過(guò)結(jié)合NK細(xì)胞上的MHC-I受體（人與小鼠的NK細(xì)胞受體分別為KIR3DL2和Klra9），替代MHC-I分子在腫瘤細(xì)胞上抑制NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。在腫瘤細(xì)胞上敲除IGSF8，可以提升NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

（3）尋百會(huì)團(tuán)隊(duì)利用公司的STEAD AI平臺(tái)從頭設(shè)計(jì)了針對(duì)人和鼠IGSF8都具有高親和力的抗體IGSF8.06。該抗體可以阻斷IGSF8與NK受體的相互作用。

（4）IGSF8.06抗體還可以增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)不同種癌細(xì)胞的殺傷，而且IGSF8.06抗體與PD1抗體的聯(lián)用具有顯著的協(xié)同效應(yīng)。

IGSF8是免疫球蛋白超家族中EWI亞家族的一員。 在篩選出IGSF8之后，為了進(jìn)一步明確IGSF8在腫瘤免疫逃逸中的作用，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面的IGSF8可以通過(guò)抑制NK細(xì)胞脫顆粒（degranulation）進(jìn)而逃避NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

在不同類型的腫瘤細(xì)胞系中，IGSF8的缺失促進(jìn)了NK細(xì)胞的殺傷作用，表明IGSF8在不同癌癥中具有廣泛抑制功能；在隨后的小鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證敲除IGSF8可以顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，表明IGSF8是NK細(xì)胞檢查點(diǎn)和新型免疫治療靶點(diǎn)。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)KIR3DL2的缺失會(huì)降低IGSF8與NK細(xì)胞的結(jié)合能力。隨后的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，IGSF8和人類NK細(xì)胞上的KIR3DL2受體存在特定的相互作用，這種相互作用抑制了NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。與此類似，Klra9是小鼠NK細(xì)胞的IGSF8受體，其與KIR3DL2在對(duì)NK細(xì)胞的調(diào)控中發(fā)揮著保守功能。

研究團(tuán)隊(duì)還采用生物信息學(xué)分析與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方式，證實(shí)了IGSF8主要在神經(jīng)元組織中表達(dá)，它的敲除并不影響正常細(xì)胞的存活。生物信息學(xué)數(shù)據(jù)顯示，IGSF8的過(guò)表達(dá)也與許多腫瘤細(xì)胞的低抗原呈遞、低免疫浸潤(rùn)和較差的臨床預(yù)后相關(guān)。

基于對(duì)IGSF8-KIR3DL2免疫檢查點(diǎn)信號(hào)軸的發(fā)現(xiàn)，尋百會(huì)團(tuán)隊(duì)利用公司的STEAD AI平臺(tái)從頭設(shè)計(jì)了針對(duì)人和鼠IGSF8都具有具有高親和力的單克隆抗體IGSF8.06。通過(guò)多個(gè)小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)，研究人員驗(yàn)證了IGSF8.06抗體可以阻斷IGSF8與NK受體KIR3DL2的相互作用，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

▲IGSF8.06抗體促進(jìn)NK細(xì)胞體外對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

▲IGSF8.06抗體與PD1抗體的聯(lián)用治療荷瘤小鼠（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

最后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了IGSF8.06抗體與PD1抗體聯(lián)合治療黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等不同腫瘤模型的效果。結(jié)果在所有的腫瘤模型中，兩種抗體聯(lián)用的治療效果均超過(guò)了IGSF8.06單一療法，展現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)。RNA-seq分析還表明，IGSF8.06治療增加了NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、抗原加工和遞呈、細(xì)胞黏附分子以及T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

▲研究機(jī)制示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

綜上所述，IGSF8作為一個(gè)全新的免疫檢查點(diǎn)，能夠抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，可以成為一個(gè)抑制腫瘤免疫逃逸的新靶點(diǎn)。針對(duì)IGSF8的單克隆抗體，無(wú)論是單獨(dú)使用或與PD1抗體聯(lián)合應(yīng)用，在多個(gè)小鼠腫瘤模型中都顯示出不錯(cuò)的治療效果。

參考資料：

[1] Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039

[2]Cell | 尋百會(huì)生物發(fā)現(xiàn)“抗癌”新靶點(diǎn)：全新免疫檢查點(diǎn)IGSF8. Retrieved Apr 24, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/HMunacNd_4nxY4xylZhKFg

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