文 | 菠蘿

2024年最后一天，靶向藥佐妥昔單抗在中國獲批上市。

這是針對Claudin18.2靶點(diǎn)第一個(gè)上市的抗癌藥，后面這個(gè)靶點(diǎn)預(yù)計(jì)還將有別的新藥。今天就聊聊這個(gè)熱門靶點(diǎn)背后的故事。

從首次Claudin 18.2靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)到藥物獲批上市，走過了整整20多年。

緊密連接和Claudin

這個(gè)新靶點(diǎn)的故事，首先要從細(xì)胞和細(xì)胞連接說起。

我們都是多細(xì)胞生物，每個(gè)人都由幾十萬億個(gè)細(xì)胞組成。在我們身體里，不同細(xì)胞間的連接、交流、分工、合作是生命的基礎(chǔ)，不然我們就散架了。

有一種特殊的細(xì)胞間連接，是上皮細(xì)胞的“緊密連接”。上皮細(xì)胞，是位于表面皮膚或內(nèi)部腔道表層的細(xì)胞，它們整齊地排列在一起，就像一群人排排站，手拉手，起到保護(hù)（比如皮膚），營養(yǎng)吸收（比如胃腸道）等作用。這些細(xì)胞能整齊排列，很重要原因就靠著細(xì)胞間的“緊密連接”。

“緊密連接”主要是靠一系列關(guān)鍵的跨膜蛋白分子相互作用實(shí)現(xiàn)的。1998年，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一類新的跨膜蛋白質(zhì)家族，取名為Claudin（縮寫為CLDN）。這名字源自拉丁文Claudere，就是“關(guān)閉”的意思，因?yàn)檫@類蛋白就像閘門一樣，對上皮細(xì)胞之間建立緊密連接，形成細(xì)胞屏障很關(guān)鍵。

Claudin蛋白建立的緊密連接

（藍(lán)紫色為細(xì)胞上的Claudin蛋白）

來源：參考文獻(xiàn)1

到目前為止，Claudin家族已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了20多個(gè)成員，名字就按編號從Claudin1，Claudin2開始。不同的Claudin蛋白在不同細(xì)胞上表達(dá)，但主要功能都差不多，就是將細(xì)胞牢牢連接在一起。

好幾個(gè)Claudin蛋白都被發(fā)現(xiàn)和癌癥密切相關(guān)。比如，Claudin1與結(jié)腸癌相關(guān)，Claudin10和肝癌相關(guān)，而今天重點(diǎn)展開講的Claudin18.2則和胃癌關(guān)系最密切。

Claudin18.2和胃癌

2001年，科學(xué)家成功分離出了一個(gè)新的Claudin蛋白家族成員，取名為Claudin18。有趣的是，Claudin18蛋白同時(shí)存在兩個(gè)不同亞型，于是又分別命名為Claudin18.1和Claudin18.2。這倆兄弟從同一個(gè)基因而來，長得很像，主要區(qū)別是表達(dá)的器官不一樣：Claudin18.1主要在肺里，而Claudin18.2主要在胃里。

Claudin18.2的表達(dá)尤其特別：絕大多數(shù)正常細(xì)胞都沒有，幾乎只存在于胃黏膜的上皮細(xì)胞中。它的存在對胃的健康很重要，因?yàn)闆]有細(xì)胞喜歡酸性的環(huán)境，即使胃里的細(xì)胞也一樣。為了防止胃酸通過細(xì)胞間的縫隙滲透到更深層細(xì)胞里面，胃黏膜表面的上皮細(xì)胞表達(dá)了大量的Claudin18.2等蛋白，從而建立了密不透風(fēng)的屏障。就像水泥一樣，把細(xì)胞間縫隙封得死死地，從而實(shí)現(xiàn)了胃黏膜的保護(hù)功能。

很快，大家就發(fā)現(xiàn)Claudin18.2和癌癥關(guān)系也非常密切，尤其是胃癌。

除了胃黏膜細(xì)胞，Claudin18.2在胃癌細(xì)胞上也有，很多時(shí)候量還不低，70%以上的亞洲胃癌患者都是Claudin18.2陽性，其中一部分是強(qiáng)陽性。所以Claudin18.2很快成為了重要的胃癌標(biāo)記物。

隨著研究開展，大家發(fā)現(xiàn)不止胃癌有，在別的癌癥，尤其是消化系統(tǒng)腫瘤，比如食管癌、胰腺癌、膽管癌等，Claudin18.2的表達(dá)量也不低。在號稱“癌癥之王”的胰腺癌里，超過50%也是Claudin18.2陽性。它的表達(dá)量多少，經(jīng)常和腫瘤細(xì)胞的惡性程度，以及轉(zhuǎn)移和耐藥都有關(guān)系。

大家最感興趣的，還是開發(fā)藥物。既然癌癥細(xì)胞廣泛高表達(dá)Claudin18.2，那能不能開發(fā)出針對性的新藥？

答案是肯定的！只不過為了回答這個(gè)問題，科學(xué)家用了十多年！

第一個(gè)關(guān)鍵突破來自對比癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的Claudin18.2蛋白，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要區(qū)別：那就是蛋白在細(xì)胞上的具體位置不一樣。

正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的Claudin18.2蛋白表達(dá)不同

來源：參考文獻(xiàn)1

正常細(xì)胞的Claudin18.2功能是建立“緊密連接”，所以都埋在細(xì)胞之間很深的連接處。但癌細(xì)胞不一樣，它為了移動(dòng)，細(xì)胞結(jié)構(gòu)變得松散，所以Claudin18.2蛋白被翻轉(zhuǎn)了出來，暴露在外面，這就成了一個(gè)天然的藥物靶點(diǎn)。

這種異常暴露的蛋白，既可能被靶向藥識(shí)別，也可能被免疫細(xì)胞識(shí)別。一旦識(shí)別異常的Claudin18.2，藥物或細(xì)胞就可以針對癌細(xì)胞展開攻擊。雖然正常胃黏膜細(xì)胞也有Claudin18.2蛋白，但因?yàn)椴辉诒砻?，藏得很深，所以不容易被識(shí)別和誤傷。

Claudin18.2藥物開發(fā)

Claudin18.2和經(jīng)典的腫瘤靶點(diǎn)HER2有很多相似之處：它們都在部分癌癥中高表達(dá)，都處在癌細(xì)胞的表面，所以很適合開發(fā)靶向藥，尤其是抗體藥。

當(dāng)年，由于發(fā)現(xiàn)HER2蛋白在乳腺癌中的高表達(dá)，科學(xué)家開發(fā)出了HER2抗體靶向藥，能直接阻斷癌細(xì)胞生長信號，還能激活免疫反應(yīng)。它的出現(xiàn)開啟了乳腺癌靶向治療時(shí)代，也一舉改變了HER2陽性乳腺癌患者的命運(yùn)。

現(xiàn)在，科學(xué)家們想在Claudin18.2上重復(fù)HER2的成功故事。

前面提到，Claudin18.2最早是德國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的，很巧的是，針對它的藥物最早也是德國公司開發(fā)的。2008年，專注于抗體藥物開發(fā)的公司Ganymed就開發(fā)了針對Claudin18.2的抗體藥物，代號為IMAB362（也就是現(xiàn)在的佐妥昔單抗），用于胃癌的治療。

說起Ganymed，它的聯(lián)合創(chuàng)始人?zlem Türeci和Ugur Sahin夫婦挺傳奇的。他們倆現(xiàn)在是行業(yè)內(nèi)家喻戶曉的絕對大神，因?yàn)椴粌HGanymed公司后來成功被收購，他們還一起創(chuàng)立了后來更有名的BioNTech！沒錯(cuò)，就是那個(gè)新冠時(shí)期靠mRNA疫苗而一戰(zhàn)成名的公司！真的是牛人恒牛。

說回Claudin18.2的抗體靶向藥。2016年，在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，IMAB362的2期臨床研究結(jié)果首次公布。比起單用化療，Claudin18.2靶向藥+化療的組合顯著提高了Claudin18.2陽性的晚期胃癌患者的生存期！

就在同一年， Ganymed公司就被大型跨國藥企用14億美金的高價(jià)收購了，主要就是看中了這個(gè)產(chǎn)品的潛力。不過，抗癌新藥開發(fā)真的很不容易，此后又過了整整8年，經(jīng)過兩個(gè)成功的3期大型臨床研究，直到2024年，第一個(gè)Claudin18.2靶向藥才終于成功沖線，在日本、歐洲、北美陸續(xù)獲批，和化療聯(lián)合治療晚期胃癌。就在最近幾天，這款新藥在中國也正式獲批上市。

這款靶向藥的獲批是個(gè)里程碑，因?yàn)檫@是全球上市的第一個(gè)針對Claudin18.2的靶向藥物，也證明了Claudin18.2是一個(gè)有效的靶點(diǎn)。

Claudin18.2這個(gè)靶點(diǎn)值得中國患者關(guān)注，因?yàn)橹袊俏赴┑谝淮髧?，占了全世界?0%患者。在一個(gè)重要的3期臨床研究中，入組的中國患者就占了30%。

隨著Claudin18.2藥物的上市，胃癌的精準(zhǔn)治療方案又多了一個(gè)重要選擇。它會(huì)直接改變胃癌患者的臨床分型?，F(xiàn)在，晚期胃癌患者診斷后，除了推薦檢測HER2蛋白（靶向藥），dMMR蛋白（免疫藥）和PD-L1蛋白（免疫藥）之外，也需要加上Claudin18.2蛋白檢測了。

如果Claudin18.2蛋白表達(dá)量高，那就可以考慮靶向藥+化療。除了已經(jīng)上市的靶向藥，也可以和醫(yī)生商量，看有沒有Claudin18.2新療法的臨床研究機(jī)會(huì)。

Claudin18.2后續(xù)藥物開發(fā)

對Claudin18.2靶向藥來說，2024年第一個(gè)獲批上市只是個(gè)開始。

根據(jù)HER2靶點(diǎn)的經(jīng)驗(yàn)，對于這種癌細(xì)胞表面高表達(dá)的靶點(diǎn)，藥物開發(fā)有很多方向，隨著抗體藥取得成功，一定還會(huì)衍生出更多藥物。主要可以分為四大類：

單克隆抗體藥物。目前獲批的就是這種。抗體識(shí)別細(xì)胞后，通過直接殺傷癌細(xì)胞和激活免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞兩種方式起效。

抗體偶聯(lián)藥物。簡稱ADC，在抗體藥上綁定化療藥。利用特殊抗體將化療藥精準(zhǔn)輸送到腫瘤細(xì)胞，提高療效，減少系統(tǒng)毒性。

雙特異性抗體。一種特殊的抗體，能同時(shí)結(jié)合兩個(gè)靶點(diǎn)?？贵w的一個(gè)靶點(diǎn)可以在腫瘤細(xì)胞上，比如Claudin18.2，而另一個(gè)靶點(diǎn)在免疫細(xì)胞上，這樣就可以把免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拽到一起，讓免疫細(xì)胞更好地攻擊癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法。一種細(xì)胞療法，通過改造患者的T細(xì)胞，使其識(shí)別和攻擊表達(dá)Claudin18.2的癌細(xì)胞。

好消息是，除了已經(jīng)獲批上市的Claudin18.2靶向藥，上面各種新療法都已經(jīng)看到了不同程度的積極信號，有的在臨床研究中幫助晚期癌癥患者實(shí)現(xiàn)了腫瘤縮小和長期生存，上市只是時(shí)間問題。

由于癌細(xì)胞的復(fù)雜性，Claudin18.2靶向藥也會(huì)有耐藥問題，所以耐藥機(jī)制和科學(xué)序貫用藥是重要研究方向。聯(lián)合用藥是大勢所趨，Claudin18.2靶向藥這次獲批是和化療聯(lián)合使用，未來可能還會(huì)和別的靶向藥或者免疫藥聯(lián)用，反正目標(biāo)就是實(shí)現(xiàn)對癌癥的長期控制，甚至臨床治愈。

是藥三分毒，Claudin18.2靶向藥也有副作用，比如可能導(dǎo)致胃黏膜損傷，所以使用時(shí)候一定要和主治醫(yī)生密切配合。

總而言之， Claudin18.2是個(gè)值得中國患者，尤其是胃癌和消化道腫瘤患者了解的新靶點(diǎn)?？茖W(xué)在不斷進(jìn)步，新藥越來越多，祝福更多人能實(shí)現(xiàn)長期和癌共存，積極享受生活！

致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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