眾所周知，腸道微生物群與多種人類代謝疾病有關(guān)，包括代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）。真菌越來越被認(rèn)為是這個(gè)群落的重要成員；然而，真菌共生體在代謝性疾病中的作用尚不清楚。

2025年5月1日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華教授以及北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪鍇研究員團(tuán)隊(duì)合作在Science在線發(fā)表題為“A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite–CerS6–ceramide axis”的研究論文，該研究系統(tǒng)地分離和鑒定了腸道真菌，確定了嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）是小鼠腸道共生絲狀真菌。

在小鼠模型中，嗅鐮刀菌通過腸神經(jīng)酰胺合成酶6 (CerS6) -神經(jīng)酰胺軸逆轉(zhuǎn)MASH進(jìn)展。此外，該研究發(fā)現(xiàn)FF-C1，一種來自嗅鐮刀菌的次級(jí)代謝物，作為一種CerS6抑制劑，對(duì)MASH的進(jìn)展具有內(nèi)源性保護(hù)作用。

全世界大約25%的成年人患有代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝?。∕AFLD），這已經(jīng)成為最常見的慢性肝病和一個(gè)主要的全球公共衛(wèi)生問題。MAFLD包括從單純性肝脂肪變性到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的嚴(yán)重形式，在某些情況下可發(fā)展為肝硬化和/或肝細(xì)胞癌。

目前，只有一種被批準(zhǔn)用于MASH的藥物，這是一種甲狀腺激素受體β -選擇性激動(dòng)劑，最近被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)；因此，進(jìn)一步有效的治療MASH仍然是一個(gè)重要的未滿足的臨床需求。肝臟與腸道，特別是腸道菌群（主要指共生菌群）之間的串?dāng)_與MASH的病理進(jìn)展有關(guān)。然而，微生物群中促進(jìn)MAFL-MASH進(jìn)展的生物及其潛在的分子機(jī)制都沒有得到很好的理解。

真菌是真核生物的一大群體，估計(jì)總共有220萬到380萬種，在地球上的多樣性僅次于昆蟲。最近，腸道真菌（代表真菌菌群的一部分）因其對(duì)幾種人類疾病的潛在影響而受到關(guān)注，包括炎癥性腸病、胰腺癌和酒精性肝病。然而，目前對(duì)腸道真菌的研究主要集中在酵母的潛在致病作用，如白色念珠菌。因此，在腸道相關(guān)的絲狀真菌中——一種由其特征細(xì)胞類型菌絲的顯著極化生長(zhǎng)所定義的多種生物——仍然不知道哪些物種可以適應(yīng)和定殖腸道環(huán)境并在宿主功能中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。此外，目前還沒有明確的條件培養(yǎng)復(fù)雜的腸道真菌；因此，傳統(tǒng)的基于培養(yǎng)的方法無法識(shí)別適應(yīng)腸道生長(zhǎng)的真菌種類。

鑒定腸道真菌介導(dǎo)的宿主代謝性疾病調(diào)節(jié)（圖源自Science）

為了克服這一限制，研究人員開發(fā)了一種基于真菌分離芯片（FiChip）的優(yōu)化腸道真菌原位培養(yǎng)系統(tǒng)（FOCUS-G），這是一個(gè)新的平臺(tái)，可以培養(yǎng)以前不可培養(yǎng)的腸道真菌物種。研究人員利用FOCUS-G系統(tǒng)地從中國(guó)5個(gè)不同地理區(qū)域的志愿者糞便樣本中分離真菌，從而獲得161種不同的真菌，并通過內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔（ITS）測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證。

通過一系列腸道環(huán)境適應(yīng)和動(dòng)物定植實(shí)驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)絲狀真菌嗅鐮刀菌可以耐受完全厭氧環(huán)境，在小鼠中表現(xiàn)出穩(wěn)定的定植。研究人員分離的嗅鐮刀菌不表達(dá)常見的真菌毒素，在小鼠中具有良好的安全性。此外，該研究發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，嗅鐮刀菌的定殖通過抑制腸道神經(jīng)酰胺合成酶6 （CerS6）介導(dǎo)逆轉(zhuǎn)MAFL-MASH進(jìn)展，從而降低神經(jīng)酰胺水平。此外，通過構(gòu)建嗅鐮刀菌的laeA缺失菌株（laeA是次級(jí)代謝物合成的關(guān)鍵調(diào)控基因），該研究發(fā)現(xiàn)該真菌通過次級(jí)代謝物FF-C1抑制CerS6降低腸道神經(jīng)酰胺水平來改善MASH。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540