舊夢 | 撰文

最近，一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會正如火如荼召開中，無數(shù)來自中國的創(chuàng)新藥都紛紛摩拳擦掌，要在這世界級舞臺上亮一亮相。

而在一眾ADC、明星雙抗以及TCE等熱門分子紛紛競相爭艷之時，能長期堅守在最新的機理、為整個市場探索新的臨床增量、深耕First in Class的企業(yè)則顯得彌足珍貴，尤其是那些持續(xù)有更新臨床進展的探索者們。

維立志博旗下的新型抗PD-L1/4-1BB雙特異性抗體（LBL-024），就是一個典型。

今年ASCO上，LBL-024以口頭報告的形式，披露了其聯(lián)合依托泊苷/鉑類作為一線治療用于晚期肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）的lb/ll臨床研究數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，在6mg-15mg的不同劑量組之下，LBL-024均展現(xiàn)出一定的療效，同時安全性良好。在目前全球缺乏有效治療手段的EP-NEC，LBL-024在15mg/Kg劑量的ORR更是高達83.3%，意味著人類抗癌史上將有望再次拿下一個癌種。

早在去年ASCO年會上其同樣以口頭報告形式披露了單藥治療后線EP-NEC的積極數(shù)據(jù)，如今LBL-024從后線治療向一線治療大步邁進，適用人群有望進一步擴大。而連續(xù)兩年入選ASCO口頭報告，也充分彰顯了國際腫瘤學(xué)界對該產(chǎn)品臨床價值和創(chuàng)新性的高度認可。

繼CTLA-4、PD-1/L1、LAG3之后，4-1BB這個人類歷史上第四個全新的腫瘤免疫靶點終于將由中國本土藥企逐步推向臨床落地。這是近年來國內(nèi)創(chuàng)新藥話語權(quán)日漸提升之后的一個必然的結(jié)果。

4-1BB的荊棘與榮光

4-1BB是癌癥治療領(lǐng)域非常重要的靶點，原因有二：1）廣泛表達于人體器官，是一個所謂的廣譜靶點，潛在適用于眾多癌種；2）4-1BB是一個激動劑，能激活T細胞，尤其是在腫瘤微環(huán)境中被抑制或耗竭的T細胞，能夠使得它們成千上萬的擴增，恢復(fù)并增強人體免疫力，從而打敗腫瘤細胞。目前還沒有一款激動劑靶點的雙抗成藥。

早在1989年，4-1BB（CD137）便由BMS的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員，主要在活化的T細胞、NK細胞等多種免疫細胞表面表達。

一句話總結(jié)，是跟PD-1類似的T細胞上游關(guān)鍵調(diào)控通路。

然而，很長一段時間以來，基于該靶點開發(fā)的藥物始終繞不開安全性問題。包括輝瑞、BMS在內(nèi)等多家巨頭均倒在了臨床二期。這些藥物因其全身性、非選擇性的4-1BB激活機制，導(dǎo)致了系統(tǒng)性毒副作用，尤其是嚴重的肝毒性。這使得制藥公司不得不以較低劑量下使用，從而限制了其臨床療效的充分發(fā)揮。

但由于其獨特的免疫激活機制和在腫瘤免疫應(yīng)答中的核心作用，這條通路始終被腫瘤免疫學(xué)界寄予厚望。大家都期待用更創(chuàng)新的分子設(shè)計，來實現(xiàn)對4-1BB通路安全、可控且有效的激活。

而作為一家深耕腫瘤創(chuàng)新療法的公司，維立志博憑借其專有的X-Body?雙特異性抗體平臺，精心設(shè)計了一款四價雙特異性抗體LBL-024。

通過PD-L1的制導(dǎo)，使其能夠高親和力地結(jié)合腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境中免疫細胞表面表達的PD-L1，將PD-L1的“剎車”解除作用與4-1BB的“油門”加速作用在腫瘤微環(huán)境中協(xié)同起來。這增強了抗腫瘤免疫應(yīng)答的強度和特異性，同時又有效規(guī)避了傳統(tǒng)4-1BB激動劑因全身激活引發(fā)的系統(tǒng)性毒副作用。

而這種巧妙的分子設(shè)計也很好的在臨床上得以驗證：此次在ASCO上最新的針對EP-NEC的臨床數(shù)據(jù)讀出，其展現(xiàn)出良好治療效果和安全性。

LBL-024是全球第一個進入單臂關(guān)鍵性注冊臨床試驗階段的靶向4-1BB的候選藥物。對于一個被追逐數(shù)十載卻屢遭挫折的靶點而言，任何一個候選藥物能夠成功推進至關(guān)鍵臨床階段，都意味著該靶點成藥性的重大轉(zhuǎn)機。維立志博連續(xù)兩年在ASCO上的報告，無疑為整個4-1BB領(lǐng)域注入了一劑強心針。

廣譜抗腫瘤潛力

繼康方AK112臨床試驗展示出打敗全球藥王K藥的數(shù)據(jù)之后，大家都在關(guān)注下一個潛在挑戰(zhàn)K藥的靶點，維立志博LBL-024無疑是其中一個非常值得關(guān)注的候選。

EP-NEC（肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌）是一種侵襲性強、預(yù)后極差的惡性腫瘤，目前臨床治療手段有限，尤其在一線治療領(lǐng)域，主要依賴傳統(tǒng)化療方案，患者的生存獲益不盡如人意，存在巨大的未滿足醫(yī)療需求。

目前，也是基于EP-NEC一線治療后臨床治療手段的缺乏，LBL-024已獲CDE批準開展單臂關(guān)鍵注冊臨床研究，并獲得了突破性治療藥物認定；同時，024在FDA也拿到孤兒藥資格認定。以上這些加速資格使得LBL-024有望成為全球范圍里治療EP-NEC的第一個上市藥物。

但就像PD-1在諸多瘤種中均有陽性反饋一樣，LBL-024的抗腫瘤雄心不止于此。

除了EP-NEC，LBL-024在聯(lián)合依托泊苷及鉑類化療治療SCLC（小細胞肺癌）上也取得一定成果。此外，LBL-024治療膽道癌（BTC）、卵巢癌（OC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌（ESCC）、肝癌（HCC）和胃癌等，均已獲批開展臨床研究，并在多個大癌種產(chǎn)生初步療效信號，有望成為一款具有前景的針對廣泛適應(yīng)癥的有效抗腫瘤藥物。

更重要的是，去年ASCO披露的數(shù)據(jù)中，在22例PD-L1陰性（CPS<1）的患者中，ORR為54.5%，這意味著，無論PD-L1在腫瘤組織中的表達如何，患者都可以從LBL-024的治療中獲益。

這種不依賴PD-L1高表達的療效，一定程度上源于其雙靶點協(xié)同作用以及對腫瘤微環(huán)境中4-1BB的有效激活。因此，即使在PD-L1表達水平較低的情況下，也能通過局部富集和交聯(lián)激活免疫細胞。

這極大地拓展了其潛在適用人群，也彰顯了其作為廣譜抗癌藥的良好潛力。

立足中國，惠及全球

在創(chuàng)造新的治療“Class”這件事上，過去很長一段時間，來自中國的選手是缺位的。

很長一段時間，中國的整個創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈都是在補各種歷史作業(yè)：從監(jiān)管的完善到創(chuàng)新市場的培育，從技術(shù)的積累到產(chǎn)業(yè)鏈的完整化，從基礎(chǔ)研究的筑牢到創(chuàng)新的轉(zhuǎn)化與落地……中國花了十年時間，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域追上了歐美等主流制藥大國將近半個多世紀的發(fā)展。

而這一次，維立志博LBL-024作為中國以及全球首個進入關(guān)鍵臨床階段的4-1BB靶向藥物，其在ASCO的亮相，不僅為沉寂多年的4-1BB靶點帶來了復(fù)興的希望，也為腫瘤免疫治療領(lǐng)域開辟了新的戰(zhàn)場。

更深層次的，它一定程度上也代表了中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制到跟隨，再到引領(lǐng)的崛起態(tài)勢，讓中國在全球制藥領(lǐng)域話語權(quán)的提升上，貢獻了一份自己的力量。

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吳妮：nora4409