【導(dǎo)讀】盡管脂肪酸（FA）代謝能夠促進(jìn)腫瘤發(fā)生、定植和轉(zhuǎn)移，但 lncRNAs 在重編程 FA 代謝以及調(diào)控胃癌（GC）轉(zhuǎn)移中的作用仍不清楚。

6月6日，華南理工大學(xué)/中山大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“The EGR1-mediated lncRNA TENM3-AS1 potentiates gastric cancer metastasis via reprogramming fatty acid metabolism”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TENM3-AS1 在胃癌患者的轉(zhuǎn)移性腫瘤和晚期原發(fā)性腫瘤中的表達(dá)顯著升高。這種表達(dá)水平的升高還與總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率的下降有關(guān)。從功能上看，TENM3-AS1 在體外增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，在體內(nèi)促進(jìn)了腫瘤的生成和肝轉(zhuǎn)移，并增加了胃癌細(xì)胞中脂肪酸的生物合成。從機(jī)制上講，本研究表明，轉(zhuǎn)錄因子 EGR1 激活了 TENM3-AS1，進(jìn)而上調(diào)了 FASN 和 hnRNPK 的表達(dá)。此外，TENM3-AS1 通過(guò)增加其去泛素化與 hnRNPK 相互作用并穩(wěn)定了它。這種相互作用通過(guò) hnRNPK 增加 FASN mRNA 的穩(wěn)定性，從而重新編程脂肪酸代謝并促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02341-7#Abs1

背景知識(shí)

01

2022 年，胃癌（GC）在全球范圍內(nèi)是導(dǎo)致癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率的第五大原因，這主要是由于其侵襲性強(qiáng)且常在晚期才被診斷出來(lái)。盡管在全身化療、靶向治療和免疫治療方面取得了進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移仍常常擴(kuò)散至肝臟和腹膜，威脅著胃癌患者的生存。尤其是，由于目前的化療藥物難以充分滲透到腹膜腔，治療伴有腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者頗具挑戰(zhàn)性。因此，識(shí)別新的生物標(biāo)志物并開(kāi)發(fā)先進(jìn)的靶向療法對(duì)于胃癌轉(zhuǎn)移患者的早期診斷和適當(dāng)治療至關(guān)重要。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞代謝失調(diào)支持腫瘤細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)、快速增殖、轉(zhuǎn)移定植以及致癌信號(hào)通路的激活。在各種代謝重編程形式中，脂肪酸（FA）代謝因其在腫瘤發(fā)生、癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性中的關(guān)鍵作用而備受關(guān)注，其主要涉及脂肪酸的生物合成、運(yùn)輸、分解代謝和氧化。此外，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 CD36 通過(guò)激活 AKT/GSK-3β/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移。然而，脂肪酸代謝重編程介導(dǎo)胃癌轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究。

TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 軸在胃癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用

02

為了揭示 hnRNPK 和 FASN 的臨床意義，研究人員比較了 TCGA-STAD 中非腫瘤樣本和胃癌樣本中它們的表達(dá)情況。分析表明，與非腫瘤樣本相比，胃癌樣本中 hnRNPK 和 FASN 的表達(dá)均顯著上調(diào)。尤其是，F(xiàn)ASN 的高表達(dá)預(yù)示著胃癌患者的總生存期縮短以及首次進(jìn)展時(shí)間縮短。然而，hnRNPK 的表達(dá)與胃癌患者的預(yù)后無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。此外，在 SYSUCC 隊(duì)列中，免疫組化實(shí)驗(yàn)表明，hnRNPK 和 FASN 蛋白在轉(zhuǎn)移性胃癌組織中增加，這與 TENM3-AS1 的高表達(dá)相一致。另外，研究人員還比較了 TCGA-STAD 隊(duì)列中 M0 和 M1 期胃癌患者中 FASN 和 hnRNPK 的表達(dá)水平，結(jié)果顯示兩組之間 FASN 和 hnRNPK 的表達(dá)水平差異不大。為了在體內(nèi)確認(rèn) TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 調(diào)控軸的重要性，研究人員還進(jìn)行了免疫組化實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，shTENM3-AS1 組中 hnRNPK 和 FASN 蛋白水平顯著降低，這與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。最終模型表明，EGR1/TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 信號(hào)軸可作為轉(zhuǎn)移性胃癌的新型治療靶點(diǎn)。

TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 軸在胃癌轉(zhuǎn)移中的臨床意義驗(yàn)證

結(jié)論

03

總之，本研究揭示，TENM3-AS1 是異常脂肪酸重編程和胃癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02341-7

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