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PFO合并偏頭痛及PFO封堵術(shù)后，急性期藥物選擇至關(guān)重要！

卵圓孔未閉（PFO）是最常見(jiàn)的先天性心臟結(jié)構(gòu)異常，人群患病率約20%~34%，常與不明原因卒中、偏頭痛、斜臥呼吸-直立性低氧血癥綜合征（POS）、睡眠呼吸暫停綜合征、冠狀動(dòng)脈正常的心肌梗死及神經(jīng)減壓病等相關(guān)[1]。其臨床常用的影像學(xué)診斷方法包括對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（cTCD）、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和右心聲學(xué)造影[1]。

圖 1 PFO相關(guān)疾病

近年來(lái)，隨著對(duì)PFO研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)偏頭痛等PFO相關(guān)疾病與其特殊的解剖結(jié)構(gòu)條件性介導(dǎo)血液從右向左分流（RLS）有關(guān)等[2]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛患者中，RLS與FLAIR圖像上的皮質(zhì)旁斑點(diǎn)獨(dú)立相關(guān)[3]。基于此，“醫(yī)學(xué)界”誠(chéng)邀來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院李淑娟教授針對(duì)PFO導(dǎo)致偏頭痛的相關(guān)機(jī)制及PFO合并偏頭痛成人患者的急性期治療策略進(jìn)行探討。

機(jī)制探析：PFO如何觸發(fā)偏頭痛？

PFO導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，目前公認(rèn)的可能機(jī)制與假說(shuō)有RLS假說(shuō)、反常栓塞假說(shuō)、血管活性物質(zhì)假說(shuō)以及遺傳因素[4]，其中反常栓塞假說(shuō)和血管活性物質(zhì)假說(shuō)占據(jù)主導(dǎo)地位[5]。

表1 PFO導(dǎo)致偏頭痛的部分假說(shuō)[4]

血管活性物質(zhì)假說(shuō)中提到的CGRP是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的舒血管物質(zhì)[6]，可通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)（TGVS）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致硬腦膜內(nèi)肥大細(xì)胞脫顆粒和神經(jīng)源性炎癥，促使血管舒張，激活硬腦膜和顱內(nèi)血管的三叉神經(jīng)痛感神經(jīng)元，引發(fā)偏頭痛[7]。

不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)，合并PFO的偏頭痛患者血清CGRP水平更高，并且隨RLS分級(jí)的增加而增加[8]。這提示較高的CGRP水平在預(yù)測(cè)偏頭痛患者合并PFO方面具有一定的臨床價(jià)值[8]，或可為臨床篩查、診斷和治療提供新的思路。

治療解析：PFO封堵術(shù)后療效爭(zhēng)議與多重風(fēng)險(xiǎn)疊加下的管理困境及安全用藥決策

01 療效爭(zhēng)議與卒中風(fēng)險(xiǎn)考量：PFO合并偏頭痛患者的治療策略與用藥挑戰(zhàn)

《卵圓孔未閉相關(guān)非卒中性疾病防治中國(guó)專家共識(shí)》推薦偏頭痛患者，合并缺血性腦血管病/難治性偏頭痛/易栓傾向，應(yīng)進(jìn)行PFO篩查（1B：強(qiáng)推薦等級(jí)，中質(zhì)量證據(jù)），并對(duì)PFO相關(guān)偏頭痛的治療作出了如下建議[2]：

①推薦偏頭痛患者，首先使用偏頭痛常規(guī)藥物治療（1 A：強(qiáng)推薦等級(jí)，高質(zhì)量證據(jù)）；

②推薦偏頭痛患者，合并PFO相關(guān)性卒中（PFO-AS），應(yīng)選擇PFO封堵治療（1 A：強(qiáng)推薦等級(jí)，高質(zhì)量證據(jù)）；

③對(duì)于未能從常規(guī)藥物治療中獲益的難治性偏頭痛患者，未發(fā)現(xiàn)其他偏頭痛發(fā)病機(jī)制，如果有先兆癥狀/ASA/持續(xù)性RLS或中～大量RLS/易栓傾向，相關(guān)學(xué)科綜合評(píng)估認(rèn)為PFO封堵的不確定獲益較高，風(fēng)險(xiǎn)較低，建議選擇PFO封堵治療（2 C：弱推薦等級(jí)，低質(zhì)量證據(jù)）。

圖2 偏頭痛合并PFO診療路徑[2]

在藥物治療方面，需注意的是，PFO與缺血性卒中密切相關(guān)，當(dāng)反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)（RoPE）評(píng)分≥7分時(shí)提示PFO對(duì)卒中具有致病性[1]；且偏頭痛也是卒中最重要的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，在45歲以下人群中，其人口歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）甚至超越高血壓這一傳統(tǒng)高危因素[9]。因此，對(duì)于合并PFO的偏頭痛患者來(lái)說(shuō)，亟須優(yōu)化偏頭痛急性期藥物治療方案。

另外，目前關(guān)于PFO封堵術(shù)對(duì)偏頭痛的療效仍存在爭(zhēng)議[1]。薈萃分析研究顯示，PFO封堵術(shù)治療能顯著減少每月偏頭痛天數(shù)（MMDs）及每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)[10]，但關(guān)于PFO封堵治療偏頭痛的3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（MIST、PRIMA和PREMIUM）研究均未明確證實(shí)封堵PFO對(duì)消除或減少偏頭痛有顯著獲益[2]。我國(guó)的EASTFORM研究數(shù)據(jù)更值得關(guān)注：中重度偏頭痛患者接受封堵術(shù)后1年，僅有20.8%實(shí)現(xiàn)無(wú)痛，79.2%的患者仍受偏頭痛困擾[11]，這與封堵器貼壁不良、內(nèi)皮化不全、封堵器未能完全覆蓋PFO左/右心房開(kāi)口等導(dǎo)致仍然存在殘余分流有關(guān)[1]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在PFO封堵術(shù)后的最初幾周內(nèi)，偏頭痛的發(fā)作頻率會(huì)增加，數(shù)周后癥狀才開(kāi)始減輕，但使用氯吡格雷后，先兆癥狀發(fā)生頻率降低[12]。目前推測(cè)其原因可能是封堵器激活了左心內(nèi)皮細(xì)胞，從而活化了血小板，使得靜脈中血管活性物質(zhì)（如CGRP）濃度升高所致；當(dāng)封堵裝置被內(nèi)皮生長(zhǎng)覆蓋，不再是血小板激活的場(chǎng)所時(shí)，這種傾向便停止了，偏頭痛癥狀即出現(xiàn)減輕。

這意味著，即使接受了PFO封堵術(shù)，我國(guó)大多數(shù)偏頭痛患者仍需依賴急性期藥物來(lái)控制發(fā)作。值得注意的是，PFO與缺血性卒中關(guān)系密切，而偏頭痛同樣是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，其中，先兆性偏頭痛會(huì)使缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著提升至2.17倍（95% CI: 1.78-2.64）[1,13]。雙重風(fēng)險(xiǎn)疊加之下，對(duì)于合并PFO及接受PFO封堵術(shù)治療后的偏頭痛患者而言，術(shù)后偏頭痛急性期用藥選擇不能僅聚焦于頭痛癥狀的控制，更需將藥物潛在的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)納入核心考量范圍。

02 抗栓需求與藥物沖突：PFO封堵術(shù)后偏頭痛治療的禁忌困境與安全之選

與此同時(shí)，PFO封堵術(shù)后還需進(jìn)行6個(gè)月抗栓治療（第1個(gè)月雙抗治療，之后口服阿司匹林或氯吡格雷5個(gè)月）[1]。在此期間，既要確保偏頭痛急性期治療藥物具備良好的安全性與有效性，又要避免其對(duì)抗栓效果產(chǎn)生不良影響，這無(wú)疑對(duì)臨床用藥選擇提出了更高要求。

而在偏頭痛急性期治療藥物中，NSAIDs被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)出警告：布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，使其在心臟保護(hù)和預(yù)防卒中方面的作用減弱，這與二者對(duì)血小板中環(huán)氧合酶（COX）乙酰化位點(diǎn)存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用有關(guān)[14]。

圖 3 NSAIDs與阿司匹林的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用[14]

除了布洛芬，吲哚美辛、萘普生和替諾昔康也能降低阿司匹林的抗血小板效果[15]，且NSAIDs長(zhǎng)期或過(guò)量使用還會(huì)增加靜脈血栓和房顫風(fēng)險(xiǎn)[16]。研究顯示，阿司匹林與NSAIDs合用不僅降低抗血小板活性，還顯著增加消化道潰瘍等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[17]；且二者聯(lián)用會(huì)使72%的卒中患者卒中復(fù)發(fā)[18]，因此，近期發(fā)生卒中或心血管事件的病人應(yīng)避免使用[16]。

圖4 NSAIDs與阿司匹林合用的不良反應(yīng)[17]

曲普坦類藥物也因具有血管收縮作用，在心腦血管疾病以及合并心血管危險(xiǎn)因素患者中，可增加患者主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3倍，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)7倍，增加心衰風(fēng)險(xiǎn)3.5倍[19]，禁用于缺血性心腦血管疾病等患者[20]。

圖 5 曲普坦類藥物的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)[19]

基于PFO患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，且曲普坦類藥物存在心腦血管疾病等禁忌癥，其在合并PFO以及PFO封堵術(shù)后的偏頭痛患者中的應(yīng)用受到限制；同時(shí)，PFO封堵術(shù)后需常規(guī)接受阿司匹林/雙抗治療，且NSAIDs可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制阿司匹林抗血小板作用，且部分NSAIDs可增加冠狀動(dòng)脈事件及心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]，這同樣限制了NSAIDs在這部分人群中的應(yīng)用。

而吉泮類藥物作為小分子CGRP受體拮抗劑，展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。與NSAIDs作用位點(diǎn)不同，吉泮類藥物以CGRP受體為靶點(diǎn)，且無(wú)直接收縮血管的作用，從作用機(jī)制上規(guī)避了心腦血管風(fēng)險(xiǎn)隱患。其在臨床研究中也未排除穩(wěn)定心血管疾病的受試者，且表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，目前尚未發(fā)現(xiàn)吉泮類藥物導(dǎo)致急性心腦血管疾病事件的文獻(xiàn)報(bào)道[16]，是合并PFO以及PFO封堵術(shù)后聯(lián)用阿司匹林和雙抗治療的成人偏頭痛患者的安全之選。

其中，硫酸瑞美吉泮口崩片率先取得突破，已于2024年1月23日經(jīng)NMPA批準(zhǔn)用于成人有或無(wú)先兆偏頭痛的急性期治療[22]。研究顯示，按需服用瑞美吉泮能持續(xù)降低MMDs和其他偏頭痛用藥[23]，減少PFO術(shù)后患者合并用藥風(fēng)險(xiǎn)。在安全性方面，研究證實(shí)治療期間瑞美吉泮極少發(fā)生嚴(yán)重不良事件[24]，且按需服用治療持續(xù)52周，未發(fā)現(xiàn)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)[25]。

專家述評(píng)

頭痛是一種多因素疾病，研究表明偏頭痛與PFO之間存在著一定的聯(lián)系，闡述兩者關(guān)聯(lián)的機(jī)制與假說(shuō)眾多，微栓子引發(fā)的腦組織低灌注、CGRP等血管活性物偏質(zhì)對(duì)腦血管和三叉神經(jīng)的刺激為主要機(jī)制。

在治療方面，由于合并PFO的偏頭痛患者往往伴隨心腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)，因此亟須優(yōu)化偏頭痛藥物治療方案。值得注意的是，此類患者即使接受了PFO封堵術(shù)，大多數(shù)仍會(huì)經(jīng)歷偏頭痛急性發(fā)作，因此術(shù)后除常規(guī)阿司匹林等抗栓治療外，還需規(guī)范應(yīng)用偏頭痛急性藥物來(lái)有效控制癥狀。在選擇具體藥物時(shí)，需特別關(guān)注藥物的相互作用及潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)。而吉泮類藥物以CGRP為靶點(diǎn)，從機(jī)制上避免了血管收縮風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致急性心腦血管疾病事件的文獻(xiàn)報(bào)道，兼具安全性與療效，是合并PFO以及接受PFO封堵術(shù)治療后的成人偏頭痛患者的優(yōu)選用藥。

未來(lái)需要從基礎(chǔ)和臨床兩個(gè)層面繼續(xù)深入研究PFO與偏頭痛的關(guān)系?；A(chǔ)研究應(yīng)著重探索并完善PFO與偏頭痛相關(guān)的機(jī)制；臨床研究則需積極進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)驗(yàn)證其治療效果，并建立精準(zhǔn)評(píng)估體系以識(shí)別高危人群和治療獲益者。此外，鑒于PFO相關(guān)偏頭痛涉及神經(jīng)內(nèi)科、心血管科、影像科等多個(gè)學(xué)科，建立多學(xué)科協(xié)作（MDT）診療模式將有助于優(yōu)化患者的個(gè)體化治療方案。通過(guò)以上措施，有望為PFO合并偏頭痛的患者診療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

專家簡(jiǎn)介

李淑娟 教授

• 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)
  

• 先后于白求恩醫(yī)科大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)、美國(guó)伊利諾斯大學(xué)和澳大利亞皇家墨爾本大學(xué)神經(jīng)病學(xué)中心學(xué)習(xí)
  

• 專業(yè)方向：心腦同防共治，尤其擅長(zhǎng)急危重癥腦血管病的救治
  

• 科研工作：主持國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，作為課題骨干參與了科技部重點(diǎn)專項(xiàng)一項(xiàng)，以第一/通訊作者發(fā)表論文70篇
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)醫(yī)療質(zhì)量管理與促進(jìn)分會(huì)副主委
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)青年理事會(huì)副理事長(zhǎng)
  

• 北京生理科學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)

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[22]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布硫酸瑞美吉泮口崩片獲批證明文件.

[23]Monthly migraine days, tablet utilization associated with the real world use of rimegepant among Chinese adults（NCT05709106）.

[24]Presented at The American Headache Society's Annual Scientific Meeting June 9-12, 2022 Denver, CO and Virtual.

[25]Hutchinson S, et al. Presented at: 2021 Virtual American Academy of Neurology Annual Meeting; April17-22, 2021.

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