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6月23日，上海交通大學(xué)魏延昌團(tuán)隊(duì)于《美國科學(xué)院院刊》(

PNAS

需要指出，表觀遺傳編輯是確保胚胎能正常發(fā)育的關(guān)鍵步驟；而培育成功率還是極低的——在移植至雌鼠體內(nèi)的259個(gè)胚胎中，僅有兩只雄性后代存活至成年。

交大團(tuán)隊(duì)的此項(xiàng)成果是雙父小鼠成功繁育后代的首例。雖然該技術(shù)距離應(yīng)用于人類仍有很長的路要走，但也足以讓大家暢想：未來的人類社會(huì)，會(huì)否出現(xiàn)兩名男性共同生育子女的奇景？

相比雙母小鼠，培育雙父小鼠的難度大很多。

第一只可育的雙母小鼠“輝夜姬”(Kaguya)誕生于2004年。2022年，魏延昌與同事僅通過表觀遺傳編輯就成功培育出無父小鼠，并以相同方法獲得無母小鼠。

實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的雙親同性生育之所以被視作重大突破，關(guān)鍵在于所謂“基因組印記”(或稱“遺傳印記”)的現(xiàn)象，此現(xiàn)象與大多數(shù)動(dòng)物具有兩套染色體(分別來自父母雙方)的特性密切相關(guān)。

在卵子和精子形成的過程中，染色體會(huì)被添加化學(xué)標(biāo)記，這些標(biāo)記負(fù)責(zé)調(diào)控基因表達(dá)，使某些基因激活而另一些基因沉默——它們都屬于表觀遺傳層面的改變，并不左右DNA序列本身，但能在細(xì)胞分裂時(shí)傳遞，會(huì)帶給個(gè)體表型以持續(xù)終生且可遺傳的影響。

母源和父源染色體的表觀遺傳編程存在差異。比如，A基因在精子中被標(biāo)記為激活，在卵子中卻只能沉默，B基因在卵子中被標(biāo)記激活，換到精子中就沉默了。

這意味著，若使卵子內(nèi)的兩套染色體均為母源或均為父源，胚胎將無法正常發(fā)育，因?yàn)楸驹撛谝粚?duì)正常染色體中激活的基因可能雙雙沉默了，本應(yīng)單拷貝激活的基因卻雙拷貝同時(shí)表達(dá)。

以雙母小鼠輝夜姬為例，研究人員通過刪除部分基因使整體基因活性趨于正常。但培育雙父小鼠需要開展更多基因修飾，這也是為什么它的成功率遠(yuǎn)低于雙母小鼠。

根據(jù)2025年早些時(shí)候的報(bào)道，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的李治琨團(tuán)隊(duì)通過20處基因修飾調(diào)控基因活性，成功培育出存活至成年的雙父小鼠，但它們并不完全健康也不具備生育能力。

另一方面，雖然通過基因修飾矯正基因活性有助于研究實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的基因組印記現(xiàn)象，但對(duì)于人類而言，這種方法并不可用，尤其考慮到學(xué)界仍不明確改造生物體基因會(huì)造成哪些長遠(yuǎn)影響。

魏延昌等人設(shè)計(jì)的表觀遺傳編輯方法選用了通常用于基因編輯的CRISPR蛋白的修飾形式。與標(biāo)準(zhǔn)CRISPR蛋白類似，這些修飾蛋白能精準(zhǔn)定位基因組特定位點(diǎn)；而不同于傳統(tǒng)基因編輯之處是，當(dāng)定位到目標(biāo)序列時(shí)，修飾蛋白會(huì)通過添加或去除表觀遺傳標(biāo)記來調(diào)控基因表達(dá)，而非直接改變DNA序列。

倫敦大學(xué)學(xué)院的海倫·奧尼爾(Helen O'Neill)評(píng)價(jià)稱：該項(xiàng)新研究是重大突破，證實(shí)了基因組印記是哺乳動(dòng)物實(shí)現(xiàn)單性別雙親繁殖的主要障礙，也展示了克服此障礙的可能性。

西方社會(huì)的很多觀察人士認(rèn)為，由于不涉及常規(guī)的基因修飾，這種表觀遺傳編輯技術(shù)原則上可用于幫助同性伴侶獲得繼承自己基因的后代；但該技術(shù)若要真正用于人類，成功率必須大幅提升。

當(dāng)前成功率極低，由幾個(gè)關(guān)鍵因素決定。首先，結(jié)合兩個(gè)精子細(xì)胞，意味著1/4的胚胎會(huì)帶有兩條Y染色體，無法正常發(fā)育。其次，就魏延昌團(tuán)隊(duì)選定的7個(gè)重編程位點(diǎn)來說，要在全部靶點(diǎn)都成功實(shí)現(xiàn)表觀遺傳編輯的概率很低。再者，該技術(shù)在某些情況下還可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。

通過增加表觀遺傳編輯的靶點(diǎn)數(shù)量，有望提高實(shí)驗(yàn)成功率和后代健康水平。但還有另一個(gè)問題，人類需要調(diào)控的基因組位點(diǎn)組合可能與小鼠大不同。如果公眾開始擔(dān)心倫理問題眼下大可不必。

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