ACE2一直被視為新型冠狀病毒入侵人體細胞的主要功能受體。然而，隨著研究逐步深入，科學家們逐漸意識到：新冠病毒或許掌握了更多“備用鑰匙”開啟病毒感染機體。2023年比利時魯汶大學Dirk Daelemans團隊揭示TMEM106B為SARS-CoV-2的非ACE2依賴途徑的受體，尤其在ACE2表達極低的細胞中同樣可高效介導病毒侵入。 值得注意的是，新冠病毒Omicron在免疫壓力下持續(xù)演化，與受體互作的刺突蛋白出現(xiàn)多個位點變異。 因此，TMEM106B對新出現(xiàn)的Omicron亞變異株的受體活性有待深入研究。

近日，首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院趙學森/陳丹瑛課題組于Journal of Medical Virology在線發(fā)表了題為“TMEM106B Supports Viral Entry and Syncytia Formation Mediated by the Spike Proteins From Omicron BA.2.86 and JN.1”的研究論文。該研究系統(tǒng)性評估了多種SARS-CoV-2流行變異株（包括新出現(xiàn)的Omicron BA.2.86和JN.1亞變異株）是否依然保有利用TMEM106B的能力。此研究不僅證實TMEM106B支持這些變異株刺突蛋白介導的入侵，還揭示了TMEM108B介導的合胞體形成機制、以TMPRSS家族代表的協(xié)同宿主因子、以及TMEM106B基因的單核苷酸多態(tài)性影響受體活性等新發(fā)現(xiàn)。

研究團隊分別在人類肺癌細胞系A549及工程化人胚胎腎細胞系Flp-InTM T-RexTM293上構建了TMEM106B敲除細胞模型，并利用VSV假病毒系統(tǒng)進行感染實驗證實：多種SARS-CoV-2毒株（包括D614G、BA.2、XBB.1.5、BA.2.86、JN.1）在TMEM106B敲除時假病毒感染效率顯著下降，證實TMEM106B支持奧密克戎亞變異株假病毒感染侵入。

圖1 TMEM106B敲除可以降低多種奧密克戎亞變異株假病毒入侵

合胞體形成在新冠病毒感染致病中發(fā)揮重要作用，因此研究團隊利用雙熒光互補系統(tǒng)（split GFP1-10/GFP11）示蹤TMEM106B介導的合胞體形成。發(fā)現(xiàn)TMEM106B與新型冠狀病毒刺突蛋白結合后，會觸發(fā)刺突蛋白S2'位點切割，進而誘導細胞膜融合。另外，跨膜絲氨酸蛋白酶家族成員TMPRSS2、TMPRSS11F、TMPRSS13可以增強TMEM106B所介導的合胞體形成。

圖2 除了TMPRSS2了外TMPRSS 11 F和TMPRSS 13也可以增強TMEM 106 B介導的病毒進入和細胞-細胞融合

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)TMEM106B的兩個單核苷酸多態(tài)性（SNPs），即N151S和G2A，分別破壞該分子的糖基化和肉豆蔻?；稽c，影響其受體功能。N151S降低受體活性；相反，G2A增強TMEM106B分子的細胞膜分布并促進病毒感染，提示TMEM106B遺傳多態(tài)性可能通過影響ACE2陰性細胞對SARS-CoV-2感染的易感性，參與臨床疾病嚴重程度的個體差異。其對臨床預后的潛在價值有待后續(xù)進一步研究。

圖3 TMEM106B肉豆蔻?；稽cG2A突變增強刺突蛋白介導的侵入與合胞體形成。

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院碩士研究生王媛媛、孫慧、劉雨欣為該論文的共同第一作者；趙學森研究員、陳丹瑛副研究員為該論文的共同通訊作者。美國Baruch S. Blumberg 研究所郭巨濤教授對此研究設計給予寶貴幫助。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目（2023YFC2306000；2023YFC3043502）的支持。