撰文 | 阿童木

癌癥惡病質(zhì)（cancer cachexia）是一種常見且嚴(yán)重影響預(yù)后的代謝綜合征，其核心特征是在惡性腫瘤存在的背景下體重與骨骼肌質(zhì)量持續(xù)降低【1】。基于計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）的影像學(xué)研究已較為系統(tǒng)地描繪了這一過程，并將肌肉流失與死亡率升高、治療相關(guān)并發(fā)癥、體能下降及生活質(zhì)量惡化緊密關(guān)聯(lián)【2】。

然而，盡管臨床意義重大，驅(qū)動(dòng)肌肉質(zhì)量降低與功能喪失的分子機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)闡釋。受制于樣本獲取困難與肌肉活檢的侵入性，現(xiàn)有人體研究數(shù)量有限、證據(jù)等級(jí)偏低且多基于少數(shù)候選分子假設(shè)。許多研究?jī)H報(bào)告體重或體質(zhì)指數(shù)（BMI），缺乏以CT為依據(jù)的精確肌肉質(zhì)量與流失指標(biāo)。已有轉(zhuǎn)錄組學(xué)工作則受限于樣本量不足，難以獲得穩(wěn)定的表達(dá)特征與充分的統(tǒng)計(jì)支持。

與之形成對(duì)照的是，原發(fā)性肌肉疾?。ㄈ缂I(yíng)養(yǎng)不良）的分子基礎(chǔ)已借助RNA測(cè)序、轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測(cè)序、單核RNA測(cè)序和多組學(xué)整合得到深入解析。相比之下，針對(duì)癌癥患者肌肉mRNA的RNA-seq研究屈指可數(shù)【3】。與此同時(shí)，依托胰腺癌（KPC/KPP）、肺癌（LLC）和結(jié)腸癌（C26）等小鼠模型，實(shí)驗(yàn)性研究已在癌癥誘導(dǎo)的肌肉萎縮機(jī)制上積累了豐富證據(jù)， 數(shù)量上遠(yuǎn)超人類研究 。嚙齒動(dòng)物模型揭示出一系列潛在分子機(jī)制與靶標(biāo)，但這些發(fā)現(xiàn)能否適用于臨床人群仍存疑，其轉(zhuǎn)化價(jià)值亟待在人體層面驗(yàn)證。

近日，阿爾伯塔大學(xué) Sambasivarao Damaraju 和 Vickie E. Baracos 實(shí)驗(yàn)室等在

Nature

Molecular subtypes of human skeletal muscle in cancer cachexia

本研究在加拿大阿爾伯塔省南部招募了84名接受胰腺癌或結(jié)直腸癌手術(shù)的患者，采集腹直肌樣本，并結(jié)合術(shù)前CT精確量化肌肉量和體重變化。結(jié)果顯示， 不同解剖部位的肌肉丟失高度相關(guān)，提示萎縮過程具有全身性 。研究利用 高通量全RNA轉(zhuǎn)錄組（RNAome）測(cè)序，覆蓋mRNA、lncRNA和多類小RNA ，再通過整合非負(fù)矩陣分解（intNMF）在全RNA組層面進(jìn)行無監(jiān)督聚類，將 患者的肌肉轉(zhuǎn)錄組分成 了 兩類 ， 從而鑒定出兩種骨骼肌分子亞型 。

以體重減輕等級(jí)和SMI并結(jié)合CT方法評(píng)估惡病質(zhì)程度后，作者發(fā)現(xiàn)亞型1患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的體重減輕、低骨骼肌指數(shù)和IIA/IIX型肌纖維萎縮，且整體生存期顯著縮短，因此被界定為 惡病質(zhì)亞型 ；亞型2則以保留的肌肉量和較好的預(yù)后為特征。兩亞型在年齡、癌種、分期及炎癥水平等臨床變量上無差異，說明這種分型主要由分子層面的表達(dá)模式?jīng)Q定。

基因集富集分析（GSEA）顯示，RNA介導(dǎo)的基因沉默是亞型1中 富集 最顯著的基因集；miRNA加工、非編碼RNA調(diào)控與降解、piRNA加工及mRNA代謝負(fù)調(diào)控亦顯著富集，提示 亞型1廣泛涉及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控 。 進(jìn)一步的差異表達(dá)與通路分析揭示，亞型1具有復(fù)雜而多層次的分子失衡，集中在八個(gè)類別：神經(jīng)突觸信號(hào)異常、炎癥風(fēng)暴與炎癥小體激活、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑、異生物代謝紊亂、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、胚胎/干性因子異常啟動(dòng)、氨基酸代謝失衡，以及止血與凝血過程增強(qiáng)。這些異常由多個(gè)“樞紐”lncRNA（如HELLPAR、DLX6-AS1、CASC19）通過ceRNA網(wǎng)絡(luò)整合， 凸顯轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在惡病質(zhì)中的關(guān)鍵作用 。

與大鼠和小鼠模型的對(duì)比顯示，人類惡病質(zhì)并未出現(xiàn)經(jīng)典的蛋白酶體“萎縮程序”，而是更接近KPC小鼠晚期階段的分子特征。這表明 常用動(dòng)物模型與人類病程存在時(shí)間和層次上存在錯(cuò)位 ，凸顯了開發(fā)更接近臨床的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷闹匾浴?/p>

綜上所述，本研究 首次在人類層面繪制了癌癥惡病質(zhì)骨骼肌的全RNA圖譜，明確了兩種分子亞型及其臨床意義，并揭示了由非編碼RNA網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)、聯(lián)動(dòng)神經(jīng)—炎癥—ECM—代謝多軸的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制。這一成果不僅為惡病質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)分層與預(yù)后評(píng)估提供了重要依據(jù)，也為未來多通路聯(lián)合干預(yù)策略奠定了分子基礎(chǔ) 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09502-0

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Roeland, E. J. et al. Weight loss versus muscle loss: re-evaluating inclusion criteria for future cancer cachexia interventional trials. Support.Care Cancer25, 365–369 (2017).

2. Talbert, E. E. et al. Modeling human cancer-induced cachexia.Cell Rep.28, 1612–1622.e1614 (2019).

3. Zhao, K. et al. Transcriptomic signature of cancer cachexia by integration of machine learning, literature mining and meta-analysis.Comput. Biol. Med. 172, 108233 (2024).

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