前言：白細(xì)胞介素9（IL-9）在上世紀(jì)八九十年代首次被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樽畛鯗y(cè)試的分子量大小在32–39kDa間，因此，最初被命名為P40，隨著研究的加深后面被正式命名IL-9。

最初發(fā)現(xiàn)IL-9的功能是直接影響T細(xì)胞的功能。后續(xù)又發(fā)現(xiàn)IL-9還支持其他細(xì)胞類型的生長(zhǎng)，如肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞祖細(xì)胞、胎兒胸腺細(xì)胞、人巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系和髓系前體等，是一種多效性細(xì)胞因子。

從全局人體免疫背景看，IL-9主要在Th2細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)免疫病理狀況（如哮喘、寄生蟲(chóng)感染）下高分泌。

01

IL-9及其受體

IL-9基因位于5號(hào)染色體q31-35區(qū)，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，其位置屬于Th2細(xì)胞因子簇（IL-2、IL-4、GM-CSF和IL-13）。

IL-9特異的受體是IL-9Rα是一種分子量大小64 kDa糖蛋白，對(duì)IL-9具有高親和力（Kd約100 pM），在多種造血細(xì)胞上都表達(dá)。

IL-9Rα由521個(gè)氨基酸組成，具有四個(gè)胞外半胱氨酸和保守的WSXWS基序，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含BOX1共有序列和一個(gè)絲氨酸富集區(qū)。

與IL-2受體家族其他成員類似，IL-9Rα也與通用的γ鏈（γc）形成異二聚體，其中IL-9Rα鏈?zhǔn)桥潴w結(jié)合域，γc充當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基。

IL-9Rα可以是膜結(jié)合和游離的溶解形式，而γc亞基僅以膜結(jié)合形式存在。

在沒(méi)有IL-9情況下，25%的IL-9Rα與γc結(jié)合，但在IL-9存在情況下，異二聚體比例增加。

02

IL-9的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-9與受體結(jié)合后，受體異二聚體發(fā)生構(gòu)象變化，使得JAK分子能與IL-9Rα近膜區(qū)中富含脯氨酸的BOX1基序結(jié)合而被磷酸化，其中JAK1與IL-9Rα結(jié)合，而JAK3與γc結(jié)合。

磷酸化的JAK1和JAK3隨后介導(dǎo)受體酪氨酸殘基的磷酸化，磷酸化酪氨酸殘基充當(dāng)下游SH2結(jié)構(gòu)域的?？奎c(diǎn)，該結(jié)構(gòu)域包含信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT、IRS和MAPK通路接頭蛋白。

最終，STAT-1、STAT-3和STAT-5的同二聚體及異二聚體（STAT-1/3） 易位到細(xì)胞核，在那里它們與調(diào)節(jié)序列結(jié)合并啟動(dòng)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的從頭基因表達(dá)。

03

IL-9的細(xì)胞來(lái)源

自發(fā)現(xiàn)來(lái)，T細(xì)胞一直被認(rèn)為是IL-9的主要來(lái)源，最初認(rèn)為它們與Th2細(xì)胞相關(guān)，因其基因在Th2細(xì)胞因子簇中、且其他Th2細(xì)胞因子共同分泌。

2008年，兩篇研究證明存在一個(gè)特定CD4+細(xì)胞亞群，主要分泌IL-9，不表達(dá)任何其他Th細(xì)胞特異性細(xì)胞因子或轉(zhuǎn)錄因子，這些細(xì)胞被稱為T(mén)h9細(xì)胞。

研究表明，TGF-β在IL-4存在下可以將CD4+T細(xì)胞重編程為T(mén)h9細(xì)胞。Th9細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子包括干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）、堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF樣（BATF）和PU.1等。

除Th9和Th2亞群外，純化離體和體外生成的小鼠TH17細(xì)胞也產(chǎn)生IL-9。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-9與TGF-β一起，將初始CD4+ T細(xì)胞分化為 Th17細(xì)胞，并進(jìn)一步擴(kuò)增Th17亞群。

黏膜肥大細(xì)胞大量分泌 IL-9，在驅(qū)動(dòng)肥大細(xì)胞增多癥中起關(guān)鍵作用。在哮喘氣道中，肥大細(xì)胞是 IL-9 的重要來(lái)源。

也觀察到人嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌IL-9。先天淋巴細(xì)胞（ILC）是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，也被觀察到分泌IL-9。小鼠（NKT）細(xì)胞在受到IL-2刺激時(shí)產(chǎn)生IL-9。

成骨細(xì)胞也產(chǎn)生IL-9，這有助于支持成骨細(xì)胞介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成。

因此，IL-9具有多種細(xì)胞來(lái)源，這可能會(huì)影響其多效性功能。

04

IL-9在炎癥疾病中的作用

過(guò)敏疾病

在哮喘患者中，觀察到血清、肺和痰液中IL-9水平升高，其受體（IL-9R）的表達(dá)在哮喘患者肺部也升高。

在過(guò)敏性鼻炎和花生過(guò)敏患者中也觀察到高水平IL-9。在敲除產(chǎn)生IL-9 的肥大細(xì)胞后，小鼠腸道肥大細(xì)胞增多癥和食物過(guò)敏癥狀消失。

在過(guò)敏性哮喘動(dòng)物模型中觀察到IL-9是過(guò)敏性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵參與者。

動(dòng)物研究中令人鼓舞的結(jié)果支持在臨床評(píng)估IL-9抗體MEDI-528（一種人源化抗IL-9單抗）對(duì)哮喘患者的安全性和潛在療效。在中度至重度哮喘患者中未能顯示出任何療效。

原因尚不清楚，可能是由于哮喘動(dòng)物模型無(wú)法完美模擬在哮喘患者中觀察到的慢性炎癥反應(yīng)的局限性。

狼瘡性腎炎（SLE）

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，血清中觀察到更高水平的IL-9，然而，IL-9水平與SLE疾病活動(dòng)指數(shù)間未觀察到顯著相關(guān)性。

炎癥性腸病

炎癥性腸?。↖BD），如克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），是胃腸道的慢性炎癥性疾病。

與健康人比，在UC患者粘膜活檢中可以觀察到IL-9 mRNA表達(dá)的顯著增加，且IL-9的表達(dá)與疾病活動(dòng)度相關(guān)。

在CD患者中也觀察到高表達(dá)IL-9的細(xì)胞，同樣，IL-9R在UC和CD患者腸道上皮細(xì)胞上過(guò)表達(dá)。

多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種自免疾病，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是MS的動(dòng)物模型。

從EAE 的各種研究中獲得的數(shù)據(jù)關(guān)于IL-9的作用是矛盾的。

從動(dòng)物模型的研究結(jié)果來(lái)看，IL-9在多發(fā)性硬化癥中的作用尚不清楚。復(fù)發(fā)緩解型（RR） MS患者和健康人腦脊液中IL-9的測(cè)量結(jié)果沒(méi)有顯著差異。

重癥肌無(wú)力

重癥肌無(wú)力（MG）是罕見(jiàn)的器官特異性自身免疫性疾病，其中神經(jīng)肌肉傳遞因存在針對(duì)煙堿乙酰膽堿受體（AChR）的自身抗體而受到影響。

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力（EAMG），一種MG動(dòng)物模型，研究數(shù)據(jù)表明，IL-9 在EAMG中起重要致病作用，抗IL-9抗體治療可能是一種有前途的療法。

炎癥性關(guān)節(jié)炎

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中觀察到IL-9和IL-9R 的表達(dá)增加，這也與組織炎癥的程度相關(guān)。

在銀屑病患者中，在皮膚病變中觀察到 IL-9R 表達(dá)增加。此外，在皮膚病變中，產(chǎn)生 IL-9 的 TH9 細(xì)胞增加。

來(lái)自動(dòng)物模型和人類樣本的觀察清楚地表明，IL-9 在各種炎癥性疾病中起致病作用。

05

展望

IL-9對(duì)炎癥的作用研究表明，靶向IL-9通路可被視為治療不同類型炎癥性疾病的潛在策略。

其實(shí)IL-9單獨(dú)成藥的概率不是太大，但是作為炎癥細(xì)胞因子的成員，可以作為各種新型療法的補(bǔ)充或者佐劑的存在。

當(dāng)然，還需要進(jìn)行廣泛的研究，以更好地了解各細(xì)胞類型中IL-9表達(dá)的調(diào)節(jié)及細(xì)胞特異性IL-9信號(hào)通路，以剖析其抗炎和促炎功能的分子途徑。

歡迎查看其它細(xì)胞因子相關(guān)文章：