一個“抗癌明星”的困惑

67歲的陳先生（化名）曾是親友圈里公認(rèn)的“抗癌明星” 。六年前，他被診斷為一種常見的惡性淋巴瘤——彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 。這個消息如晴天霹靂，但陳先生沒有被擊垮。他積極配合醫(yī)生，接受了名為“R-CHOP”的標(biāo)準(zhǔn)化療方案 。過程雖然艱辛，但結(jié)果令人欣慰：腫瘤消失了，他進(jìn)入了完全緩解期。

之后的六年里，陳先生的生活重歸平靜，他幾乎以為自己已經(jīng)徹底戰(zhàn)勝了病魔 。然而，命運(yùn)卻開了一個殘酷的玩笑。一次常規(guī)復(fù)查中，影像報(bào)告上那個熟悉的“小陰影”再次出現(xiàn)。活檢證實(shí)，淋巴瘤復(fù)發(fā)了。

“為什么會這樣？”陳先生和家人百思不得其解，“明明上次已經(jīng)清掃干凈了，難道是過去的‘?dāng)橙恕志硗林貋砹藛?？?/p>

這個問題不僅困擾著患者，也是全世界腫瘤醫(yī)生和科學(xué)家們致力探索的核心難題。當(dāng)癌癥復(fù)發(fā)時，我們面對的，究竟是當(dāng)初那個“老對手”，還是一個已經(jīng)改頭換面的“新敵人”？更重要的是，我們體內(nèi)那支負(fù)責(zé)保家衛(wèi)國的“免疫軍團(tuán)”，在第二次戰(zhàn)役打響時，它的狀態(tài)、組成和戰(zhàn)斗力，又發(fā)生了怎樣的變化呢？

最近，一項(xiàng)發(fā)表在《eJHaem》雜志上的研究，通過精準(zhǔn)的“戰(zhàn)場偵察”，為我們揭示了這背后令人震驚的動態(tài)變化。

我們的內(nèi)在戰(zhàn)場——腫瘤微環(huán)境與T細(xì)胞軍團(tuán)

要理解這場復(fù)雜的戰(zhàn)爭，我們首先要了解它的“戰(zhàn)場”——腫瘤微環(huán)境（TME）。

想象一下，一個癌細(xì)胞并不是孤零零存在的“壞蛋”，它生活在一個復(fù)雜的“社區(qū)”里 。這個社區(qū)里有滋養(yǎng)它的血管、為它搭建“腳手架”的基質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)然，還有一群試圖消滅它的“警察”——我們的免疫細(xì)胞 。這個由癌細(xì)胞和它周圍所有細(xì)胞、分子共同構(gòu)成的生態(tài)系統(tǒng)，就是腫瘤微環(huán)境 。這個環(huán)境的“風(fēng)水”好壞，直接決定了癌癥的命運(yùn)和治療的成敗 。

在這支免疫“警察”隊(duì)伍中，最核心的精銳部隊(duì)，就是T細(xì)胞。

T細(xì)胞是我們的免疫系統(tǒng)中的“特種兵”。每個T細(xì)胞表面都裝備著一個獨(dú)特的武器，叫做T細(xì)胞受體（TCR）。你可以把TCR想象成一把獨(dú)一無二的“鑰匙”，它只識別并結(jié)合癌細(xì)胞表面特定的“鎖”——也就是腫瘤抗原 。一旦鑰匙和鎖完美匹配，T細(xì)胞就會被激活，對癌細(xì)胞發(fā)起致命攻擊。

一個健康的免疫系統(tǒng)，就像一個擁有億萬種不同鑰匙的“萬能鎖匠鋪”。這支T細(xì)胞大軍的“鑰匙”種類越豐富，也就是多樣性越高，就意味著它能識別和攻擊的敵人種類越多，巡邏和殲滅癌細(xì)胞的能力就越強(qiáng) 。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者初次診斷時，他們腫瘤微環(huán)境里的T細(xì)胞軍團(tuán)就已經(jīng)出現(xiàn)了一些“異?！?。與健康的淋巴組織相比，腫瘤里的T細(xì)胞多樣性明顯下降，呈現(xiàn)出一種“軍備收縮”的狀態(tài) 。

更有趣的是，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤里某一種或幾種T細(xì)胞（也就是擁有同一種“鑰匙”的士兵）數(shù)量異常龐大，形成了所謂的“優(yōu)勢克隆”，反而預(yù)示著不好的結(jié)果 。這就好比一支軍隊(duì)，雖然某個兵種人多勢眾，但兵種過于單一，整體戰(zhàn)斗力反而下降，難以應(yīng)對復(fù)雜的敵人 。

這就引出了一個關(guān)鍵問題：當(dāng)初次診斷時，這些在戰(zhàn)場上占據(jù)主導(dǎo)地位的T細(xì)胞“王牌部隊(duì)”，在經(jīng)歷了化療、見證了腫瘤的消退之后，如果癌癥不幸復(fù)發(fā)，它們還會是戰(zhàn)場上的主角嗎？

驚人的發(fā)現(xiàn)——復(fù)發(fā)時，免疫軍團(tuán)已“大換血”

為了解答這個疑問，由喬爾·懷特（Joel Wight）博士及其團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，進(jìn)行了一次精妙的“前后對比” 。他們找到了9位像陳先生一樣，經(jīng)歷了“診斷-治療-復(fù)發(fā)”過程的DLBCL患者 。研究團(tuán)隊(duì)小心地取出了這些患者在初次診斷時和復(fù)發(fā)時的腫瘤組織樣本，利用一種叫做“高通量測序”的尖端技術(shù)，對兩份樣本中的T細(xì)胞受體（TCR）進(jìn)行了“人口普查” 。這項(xiàng)技術(shù)極其強(qiáng)大，它能精準(zhǔn)地識別并計(jì)數(shù)每一種獨(dú)特的TCR，就如同為每一位T細(xì)胞士兵進(jìn)行身份登記，從而完整地描繪出整個T細(xì)胞軍團(tuán)在兩個不同時間點(diǎn)的“兵力構(gòu)成圖” 。結(jié)果，令人大吃一驚。研究人員發(fā)現(xiàn)，在所有患者中，復(fù)發(fā)腫瘤里的T細(xì)胞軍團(tuán)，與初診時相比，發(fā)生了翻天覆地的變化。

1. “王牌部隊(duì)”的消失與“新兵”的崛起

分析圖譜顯示，那些在初診時占據(jù)主導(dǎo)地位、數(shù)量龐大的T細(xì)胞克隆（我們稱之為“老兵王”），在復(fù)發(fā)時，其數(shù)量普遍急劇下降，甚至完全從戰(zhàn)場上消失了。取而代之的，是一批全新的、在初診時完全不存在或數(shù)量極少的T細(xì)胞克隆（我們稱之為“新兵”） 。

這就像一場戰(zhàn)爭，第一場戰(zhàn)役的主力軍團(tuán)在第二場戰(zhàn)役打響時，幾乎全員缺席，頂上來的是一支前所未見的全新部隊(duì)。數(shù)據(jù)顯示，初診和復(fù)發(fā)兩個時間點(diǎn)的樣本之間，T細(xì)胞克隆的重合度非常低，平均只有8.3%的T細(xì)胞“兵種”是共通的。研究人員用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具評估兩者之間的線性關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相關(guān)性極低（r值僅為0.01-0.316）。

這與在某些其他癌癥（如黑色素瘤）中的觀察截然不同。在黑色素瘤中，復(fù)發(fā)病灶里的T細(xì)胞克隆與原發(fā)灶高度相關(guān)，說明是同一支免疫部隊(duì)在持續(xù)作戰(zhàn)。而在DLBCL中，情況顯然更為復(fù)雜和動態(tài)。

2. 軍團(tuán)多樣性銳減，戰(zhàn)斗力堪憂

更令人擔(dān)憂的是，這支新組建的免疫軍團(tuán)，其內(nèi)部的多樣性比初診時還要差 。研究人員使用了一個名為“累積頻率”（CumFreq）的指標(biāo)來評估T細(xì)胞的多樣性 。這個分?jǐn)?shù)越高，代表多樣性越低，即少數(shù)幾種T細(xì)胞占據(jù)了過高的比例。結(jié)果顯示，無論是看排名前10、前25還是前100的T細(xì)胞克隆，復(fù)發(fā)樣本的CumFreq得分都顯著高于初診樣本 。

CumFreq10（前10大克隆占比）：初診時平均為8%，復(fù)發(fā)時上升到12.6% 。

CumFreq25（前25大克隆占比）：初診時平均為13.1%，復(fù)發(fā)時上升到19.7% 。

CumFreq100（前100大克隆占比）：初診時平均為29.1%，復(fù)發(fā)時更是飆升至40.9% 。

這意味著，在復(fù)發(fā)的腫瘤里，整個T細(xì)胞軍團(tuán)的構(gòu)成變得更加單一和固化 。這種多樣性的喪失，強(qiáng)烈暗示著我們體內(nèi)的免疫反應(yīng)正變得越來越“功能失調(diào)”甚至“名存實(shí)亡” 。這支新軍團(tuán)，雖然換了面孔，但戰(zhàn)斗力可能還不如從前。

抽絲剝繭——免疫軍團(tuán)為何“大變臉”？

為什么會發(fā)生如此劇烈的變化？研究者們提出了幾種可能性，共同描繪了一幅“道高一尺，魔高一丈”的悲壯畫卷。

1. 敵人變了：腫瘤的“偽裝”與“進(jìn)化”

最核心的原因，可能出在敵人——也就是腫瘤細(xì)胞自己身上 。

DLBCL是一種基因組非常不穩(wěn)定的癌癥 。在治療的壓力下，以及在自身不受控制的增殖過程中，腫瘤細(xì)胞會不斷產(chǎn)生新的基因突變。這些突變可能會改變腫瘤細(xì)胞表面的“鎖”（抗原），這個過程被稱為“新抗原漂移”。

當(dāng)“鎖”的樣子變了，我們初診時那支T細(xì)胞軍團(tuán)所攜帶的“舊鑰匙”自然就打不開了。免疫系統(tǒng)只好重新篩選、動員，派出一批能識別“新鎖”的T細(xì)胞“新兵”去往前線。這解釋了為什么復(fù)發(fā)時的T細(xì)胞軍團(tuán)與初診時截然不同。

更狡猾的是，有些腫瘤細(xì)胞甚至學(xué)會了“拆鎖”的把戲。研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL中，負(fù)責(zé)呈遞抗原“鎖”的MHC-I類分子（其關(guān)鍵組分之一是Beta-2微球蛋白，簡稱B2M）時常會發(fā)生功能喪失性突變 。這就好比敵人把門上的鎖都拆掉了，我們的T細(xì)胞特種兵就算手握正確的鑰匙，也找不到攻擊的目標(biāo)，從而讓癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了“免疫逃逸” 。

2. 戰(zhàn)友的損耗：化療的“無差別攻擊”

我們不能忽視治療本身帶來的影響。R-CHOP等標(biāo)準(zhǔn)化療方案，在殺死癌細(xì)胞的同時，也會對體內(nèi)快速增殖的細(xì)胞造成“無差別攻擊”，其中就包括我們的淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞是其中一種） 。

這種“淋巴細(xì)胞清除”效應(yīng)，可能導(dǎo)致了初診時那支T細(xì)胞主力軍團(tuán)的耗竭 。在化療過后的“焦土”上，當(dāng)腫瘤再次出現(xiàn)時，免疫系統(tǒng)只能倉促地重建一支新的、但可能并不那么精銳的部隊(duì)來應(yīng)戰(zhàn)。

3. “內(nèi)部分裂”：腫瘤的異質(zhì)性

還有一個因素是腫瘤內(nèi)部的“克隆多樣性” 。也就是說，在同一個時間點(diǎn)，同一個病人身體不同部位的腫瘤，甚至同一個腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的癌細(xì)胞，都可能存在差異 。我們活檢所取得的，只是整個“敵軍”的一小部分。因此，復(fù)發(fā)時的腫瘤可能來源于一個在初診時并不占優(yōu)勢、但僥幸逃脫治療的亞克隆，這個亞克隆本身就與一個不同的T細(xì)胞群體相互作用。

決勝未來——新發(fā)現(xiàn)對我們的啟示

這項(xiàng)研究雖然樣本量不大 ，但其揭示的深刻現(xiàn)象，為我們未來對抗復(fù)發(fā)性淋巴瘤提供了至關(guān)重要的戰(zhàn)略啟示。

1. 重新思考免疫治療的時機(jī)

近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在很多癌癥中取得了巨大成功。這類藥物的作用機(jī)制，相當(dāng)于為疲憊的T細(xì)胞“松剎車”，恢復(fù)其戰(zhàn)斗力。然而，在復(fù)發(fā)/難治性DLBCL中，PD-1抑制劑的療效卻一直不盡如人意，只有少數(shù)患者能獲得持久緩解 。

這項(xiàng)新研究或許給出了部分答案。它告訴我們，到了復(fù)發(fā)階段，腫瘤微環(huán)境里的T細(xì)胞軍團(tuán)不僅“換了血”，而且多樣性銳減，整體功能可能已經(jīng)非常衰弱 。在這種“兵源枯竭”的情況下，單純地為T細(xì)胞“松剎車”，可能也找不到多少能打仗的精兵了。這強(qiáng)烈提示我們，或許應(yīng)該將免疫治療的窗口前移。在初診時，當(dāng)患者的T細(xì)胞軍團(tuán)還相對“兵強(qiáng)馬壯”、多樣性較高時，就聯(lián)合化療使用免疫藥物，或許能更好地激發(fā)和維持一支強(qiáng)大的抗腫瘤免疫部隊(duì)，從源頭上預(yù)防或減少復(fù)發(fā)的可能。

2. 為新型免疫療法提供“導(dǎo)航”

如今，更多更強(qiáng)大的免疫療法正在涌現(xiàn)，例如能像“強(qiáng)力膠”一樣把T細(xì)胞和癌細(xì)胞“粘”在一起的雙特異性抗體。要讓這些新式武器發(fā)揮最大效用，我們就必須深入了解它們所依賴的“T細(xì)胞士兵”在戰(zhàn)場上的真實(shí)狀況 。

這項(xiàng)研究就像一份珍貴的“戰(zhàn)場情報(bào)”，它告訴我們，在評估和使用這些新型免疫療法時，不能再簡單地把復(fù)發(fā)的腫瘤當(dāng)成初診的延續(xù)。我們需要在不同疾病階段，動態(tài)監(jiān)測腫瘤微環(huán)境里T細(xì)胞的變化，從而為患者量身定制最合適的治療策略。

結(jié)語

回到陳先生的故事。這項(xiàng)研究告訴我們，他第二次面對的淋巴瘤，以及他體內(nèi)應(yīng)戰(zhàn)的免疫軍團(tuán)，都已經(jīng)是“昨日不再來”。這不再是第一場戰(zhàn)爭的重演，而是一場全新的戰(zhàn)役，敵人進(jìn)化了，我方的軍備也已非昔日模樣 。

這聽起來似乎有些令人沮喪，但事實(shí)恰恰相反。正是這樣深刻的洞察，才讓我們擺脫了過去對癌癥復(fù)發(fā)的簡單認(rèn)知。它揭示了敵人狡猾的戰(zhàn)術(shù)，也暴露了我們自身防線的動態(tài)變化。

科學(xué)的每一次前行，都是在為臨床的下一次勝利鋪路。通過解碼T細(xì)胞軍團(tuán)的“前世今生”，我們正一步步學(xué)會如何更聰明地戰(zhàn)斗。未來，我們不僅要?dú)⑺腊┘?xì)胞，更要學(xué)會如何守護(hù)、重整和武裝我們體內(nèi)那支最忠誠的免疫軍團(tuán)，最終贏得這場與癌癥的持久戰(zhàn)。

參考資料：Wight J, Witkowski T, Keane C, Hawkes EA. T-Cell Receptor Repertoires Show Dynamic Variation Between Diagnosis and Relapse of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. EJHaem. 2025 Jul 8;6(4):e70097. doi: 10.1002/jha2.70097. PMID: 40630397; PMCID: PMC12236605.