想象一下，一覺醒來，你發(fā)現(xiàn)自己的身體變得無比陌生。你的手腳開始刺痛、灼燒，然后逐漸麻木、無力。皮膚上出現(xiàn)奇怪的斑點(diǎn)，四肢開始腫脹，精力煙消云散，一種深入骨髓的疲憊感籠罩著你。這不是科幻小說，對于少數(shù)人來說，這是一種名為POEMS綜合征的罕見、復(fù)雜疾病的真實(shí)寫照。

POEMS這個名字本身，就是一系列令人生畏癥狀的英文縮寫：

Polyneuropathy（多發(fā)性神經(jīng)病變）、Organomegaly（器官腫大）、Endocrinopathy（內(nèi)分泌異常）、Monoclonal gammopathy（單克隆M蛋白血癥）和Skin changes（皮膚改變）。在過去，它曾被認(rèn)為是一種“預(yù)后不良的疾病”，患者會不可逆轉(zhuǎn)地走向嚴(yán)重的殘疾，有時甚至?xí)?dǎo)致四肢癱瘓和多器官衰竭。這種疾病的根源，是一種被稱為漿細(xì)胞的免疫細(xì)胞發(fā)生了神秘的紊亂，導(dǎo)致一種叫做“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF）的強(qiáng)效物質(zhì)被過度生產(chǎn)。這個VEGF就是關(guān)鍵的“罪魁禍?zhǔn)住敝?，它在全身各處肆虐，制造混亂。

在過去的二十年里，情況有了顯著的改善。針對控制異常漿細(xì)胞的治療方法，如免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑，乃至自體干細(xì)胞移植（ASCT）的應(yīng)用，已經(jīng)極大地改善了許多患者的預(yù)后。這些療法在曾經(jīng)幾乎沒有希望的地方，點(diǎn)燃了希望之火。

但當(dāng)這些身經(jīng)百戰(zhàn)的“常規(guī)武器”失靈時，會發(fā)生什么？當(dāng)一個病人的身體已被嚴(yán)重摧殘，或者疾病本身異常頑固，以至于對這些標(biāo)準(zhǔn)治療方案產(chǎn)生“抵抗”時，又該怎么辦？這就是“難治性”POEMS綜合征患者面臨的可怕現(xiàn)實(shí)。對于這些患者和他們的家庭來說，這條路就像走進(jìn)了死胡同。于是，一個至關(guān)重要的問題擺在了面前：我們下一步該走向何方？

日本千葉大學(xué)附屬醫(yī)院一個專業(yè)團(tuán)隊(duì)的最新研究，帶來了一線新的曙光。研究人員探索了兩種更新、靶向性更強(qiáng)的療法，旨在回答它們是否能在其他療法失敗的地方取得成功。他們的研究結(jié)果，雖然只聚焦于一小群正在進(jìn)行最艱難斗爭的患者，但卻預(yù)示著，對于難治性POEMS綜合征患者來說，一個充滿希望的新篇章可能正在開啟。

一位患者的故事：F女士（化名）的“殊死搏斗”

為了真正理解“難治性”意味著什么，讓我們來看看研究中一位患者的故事，一位41歲的女性，我們稱她為F女士。

當(dāng)她為了這次新的治療來到醫(yī)生面前時，她已經(jīng)與POEMS綜合征斗爭了13個月。她并非初來乍到。她已經(jīng)經(jīng)歷了一系列標(biāo)準(zhǔn)化療，包括基于沙利度胺和硼替佐米的方案。但她的疾病拒絕屈服，被評估為“難治性”。她的身體仍處于被圍困的狀態(tài)，未來充滿了不確定性。F女士，以及其他和她一樣的患者，迫切需要一種不同的策略，一種能投入戰(zhàn)斗的新武器。

新型武器庫：“生物導(dǎo)彈”達(dá)雷妥尤單抗與埃羅妥珠單抗

在癌癥和免疫系統(tǒng)疾病的治療領(lǐng)域，過去十年見證了“單克隆抗體”這一革命性藥物的崛起。與傳統(tǒng)化療“地毯式轟炸”的策略不同，這些藥物更像是高度精確的“智能生物導(dǎo)彈”。它們被設(shè)計(jì)出來，專門用于追捕并鎖定異常細(xì)胞表面的特定“旗幟”或蛋白質(zhì)。

千葉大學(xué)的研究聚焦于兩種這樣的“導(dǎo)彈”，它們已經(jīng)改變了多發(fā)性骨髓瘤（一種相關(guān)的漿細(xì)胞癌）的治療格局。研究者的邏輯是，如果它們對骨髓瘤有效，或許也能對POEMS綜合征中的異常漿細(xì)胞起作用。

達(dá)雷妥尤單抗 (Daratumumab, 抗CD38)：這種藥物靶向一個名為CD38的蛋白質(zhì)。你可以把CD38想象成那些行為不端的漿細(xì)胞所穿的“特殊制服”。達(dá)雷妥尤單抗被設(shè)計(jì)用來識別這套制服，一旦鎖定目標(biāo)，就會向身體自身的強(qiáng)大免疫系統(tǒng)發(fā)出信號，讓免疫系統(tǒng)前來清除這些細(xì)胞。

埃羅妥珠單抗 (Elotuzumab, 抗SLAMF7)：這種藥物則靶向另一套不同的“制服”——一個名為SLAMF7的蛋白質(zhì)。SLAMF7不僅存在于異常的漿細(xì)胞上，也存在于身體自身的“特種部隊(duì)”——自然殺傷（NK）細(xì)胞上。埃羅妥珠單抗能執(zhí)行一項(xiàng)出色的“雙重任務(wù)”：它附著在敵方漿細(xì)胞上，將其標(biāo)記出來以便NK細(xì)胞進(jìn)行摧毀；同時，它還能與NK細(xì)胞結(jié)合并直接激活它們，相當(dāng)于給身體的防御者“超級充電”，讓它們更有效地完成任務(wù)。

有了這些強(qiáng)大的工具，千葉大學(xué)的研究人員開始著手驗(yàn)證，它們是否能為那些病情最棘手的POEMS患者帶來新的希望。

這項(xiàng)研究：將新希望付諸終極考驗(yàn)

這不是一項(xiàng)大規(guī)模、廣泛的臨床試驗(yàn)。它是一項(xiàng)“單中心病例系列研究”，即在一家醫(yī)院里，對一小群特定患者的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行深入、集中的觀察。在2019年1月至2024年7月期間，研究人員仔細(xì)追蹤了8名難治性POEMS綜合征患者，他們接受了達(dá)雷妥尤單抗或埃羅妥珠單抗的治療，通常是與其他藥物聯(lián)合使用。

這些都不是普通病例。8名患者中的每一位，其疾病要么是復(fù)發(fā)了，要么是已對先前的治療停止響應(yīng)。平均而言，他們已經(jīng)與疾病斗爭了近6年（中位時間68.5個月），并且已經(jīng)經(jīng)歷過中位數(shù)4種不同的治療方案。他們是這場漫長而艱苦的戰(zhàn)爭中，身經(jīng)百戰(zhàn)的“老兵”。

醫(yī)生們關(guān)注了幾個關(guān)鍵的療效指標(biāo)：

血液學(xué)緩解：血液中異常的M蛋白是否消失？

VEGF緩解：能否降低破壞性的VEGF蛋白水平？

臨床和神經(jīng)學(xué)緩解：患者的實(shí)際感覺和功能是否有所改善？他們的神經(jīng)損傷、器官腫大、體液潴留或皮膚問題是否好轉(zhuǎn)？

安全性：副作用是什么？是否可控？

最終“判決”：在最艱難的病例中看到成功的曙光

這8名患者總共接受了13個療程的抗體治療，中位治療周期為6個。結(jié)果呈現(xiàn)出一幅復(fù)雜但最終充滿希望的圖景。

對VEGF的沉重打擊：最顯著的成功在于降低了有害的VEGF蛋白水平。這是評估POEMS綜合征治療是否有效的關(guān)鍵指標(biāo)。

總體而言，在13個治療方案中，有7個（54%）觀察到了VEGF緩解。

患者組的中位VEGF水平從高達(dá)2,930 pg/mL，在最佳反應(yīng)時驟降至1,350 pg/mL。要知道，正常水平應(yīng)低于1,000 pg/mL。其中，有4個治療方案甚至實(shí)現(xiàn)了VEGF水平的完全正?；Ｕ缪芯繄D表所示，對于許多患者，藥物在治療開始后不久就促使這一關(guān)鍵標(biāo)志物迅速而顯著地下降。

真實(shí)的臨床改善：更重要的是，這些數(shù)字轉(zhuǎn)化為了患者實(shí)實(shí)在在的獲益。

在13個方案中，有8個（62%）觀察到了總體臨床緩解，這意味著器官腫大或體液潴留等癥狀得到了客觀改善。對于那些正與POEMS綜合征的衰弱癥狀作斗爭的人來說，這是邁向重獲生活質(zhì)量的重要一步。

神經(jīng)功能的改善，一個出了名難以逆轉(zhuǎn)的癥狀，雖然不那么常見，但也確實(shí)發(fā)生了，共出現(xiàn)在兩個案例中（15%）。

前路非坦途：這項(xiàng)研究也現(xiàn)實(shí)地指出了這些療效的持久性問題。POEMS綜合征是一個頑固的對手。患者的“中位至下一治療時間”為11個月。這意味著，對于大約一半的患者，疾病在一年內(nèi)又開始反撲，迫使他們需要嘗試其他療法。

然而，其中一個最關(guān)鍵的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是：在超過三年的中位隨訪期內(nèi)（39個月），這個高風(fēng)險(xiǎn)患者組中沒有一人死亡。在一場對抗如此晚期和難治性疾病的戰(zhàn)斗中，這是一個極其重要和鼓舞人心的結(jié)果。

F女士的突破：當(dāng)一枚“導(dǎo)彈”失效，另一枚或能成功

讓我們再次回到F女士的故事，那位經(jīng)歷了如此多磨難的41歲患者。她的歷程完美地詮釋了這些新療法的希望與復(fù)雜性。

醫(yī)生們首先為她啟動了基于達(dá)雷妥尤單抗的聯(lián)合方案（DBd）。但道路從一開始就充滿坎坷。在準(zhǔn)備進(jìn)行干細(xì)胞移植期間，她不幸出現(xiàn)了一個嚴(yán)重的并發(fā)癥——腦梗（一種中風(fēng)）。同時，作為一種伴隨藥物的副作用，她還出現(xiàn)了疼痛的感覺神經(jīng)病變。

醫(yī)療團(tuán)隊(duì)迅速調(diào)整策略。他們將她換成了另一種基于達(dá)雷妥尤單抗的方案（DLd）。這帶來了一些緩解，她的神經(jīng)癥狀和整體臨床狀況有所改善。但血液檢查結(jié)果卻揭示了一個令人擔(dān)憂的情況：作為疾病關(guān)鍵驅(qū)動因素的VEGF水平，下降得還不夠。治療有幫助，但并未贏得這場戰(zhàn)爭。

就在這時，團(tuán)隊(duì)做出了一個關(guān)鍵決定，這個決定也凸顯了該研究的一個核心啟示。他們轉(zhuǎn)換了攻擊目標(biāo)，從抗CD38的“導(dǎo)彈”達(dá)雷妥尤單抗，轉(zhuǎn)向了抗SLAMF7的“導(dǎo)彈”埃羅妥珠單抗，形成了一個名為EPd的聯(lián)合方案。

結(jié)果堪稱戲劇性。

在使用新方案僅一個月內(nèi)，她一直居高不下的VEGF水平完全恢復(fù)正常——達(dá)到了“完全緩解”。

到第六個月，她的血液檢測顯示達(dá)到完全的血液學(xué)緩解，意味著潛在的異常漿細(xì)胞活動被成功抑制。

至關(guān)重要的是，她的臨床和神經(jīng)癥狀也得到了改善。

F女士的病情穩(wěn)定了下來，她也得以繼續(xù)接受治療。她的故事強(qiáng)有力地證明了，即使是在對達(dá)雷妥尤單抗耐藥的情況下，埃羅妥珠單抗也可能是一個極具前景且有效的選擇。它證明了武器庫中擁有不止一種“導(dǎo)彈”可以改變游戲規(guī)則。事實(shí)上，這項(xiàng)研究也是首次正式報(bào)告埃羅妥珠單抗在POEMS綜合征患者中成功應(yīng)用的案例。

戰(zhàn)斗的代價(jià)：理解副作用

這些強(qiáng)效的新療法并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，研究也坦誠地指出了其中的挑戰(zhàn)。每一位患者都經(jīng)歷過某種形式的不良事件。

血液相關(guān)副作用：最常見的問題是血液學(xué)方面的，包括血小板減少癥（可影響凝血）、貧血（紅細(xì)胞減少）以及淋巴細(xì)胞/白細(xì)胞減少癥（可增加感染風(fēng)險(xiǎn)）。

輸液相關(guān)反應(yīng)：這是抗體治療中常見的情況，一些患者在靜脈滴注過程中出現(xiàn)了類似過敏的輸液反應(yīng)。這種情況在13個治療方案中發(fā)生了5次（38.5%）。幸運(yùn)的是，所有這些反應(yīng)都是可控的，通過調(diào)整輸液速度和使用適當(dāng)藥物后很快得到緩解。

感染：由于免疫系統(tǒng)受到抑制，感染是一個需要嚴(yán)肅對待的問題。研究中出現(xiàn)了3級（嚴(yán)重）的不良事件，包括需要延遲給藥或減少劑量的肺炎病例。

重要的是，雖然出現(xiàn)了嚴(yán)重的（3級）副作用，但沒有患者經(jīng)歷4級（危及生命）或5級（致命）的事件。這些副作用雖然顯著，但對于經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)來說，最終是可控的。

新的篇章，但非最終章

那么，對于生活在POEMS綜合征陰影下的患者和家庭來說，最終的啟示是什么？這項(xiàng)來自日本的單中心研究，雖然規(guī)模不大，但傳遞了一個強(qiáng)有力且充滿希望的信息。

它表明，即使對于已經(jīng)用盡多種其他療法的復(fù)發(fā)性或難治性POEMS綜合征患者，基于達(dá)雷妥尤單抗和埃羅妥珠單抗的治療也可以是有效且可耐受的選擇。它們能成功降低VEGF水平，改善衰弱的癥狀，并提供一條新的前進(jìn)道路。

作者們謹(jǐn)慎地指出了研究的局限性。由于它是一項(xiàng)來自單一醫(yī)院、無對照組的小規(guī)?；仡櫺匝芯浚浣Y(jié)果還需要在更大規(guī)模的前瞻性研究中得到驗(yàn)證。

但對于那些正身處戰(zhàn)斗中的人來說，這項(xiàng)研究不僅僅是數(shù)據(jù)。它是一個證據(jù)，證明科學(xué)界沒有忘記他們。它證實(shí)了我們的武器庫正在不斷壯大。對于像F女士這樣曾面臨絕境的患者，這些療法打開了一扇新的大門。它們并非最終的治愈方案，但它們是充滿希望的治療手段，能夠擊退疾病，穩(wěn)定身體，最重要的是，能夠重燃希望。對抗POEMS綜合征的戰(zhàn)斗仍在繼續(xù)，但現(xiàn)在，我們有了兩件強(qiáng)大的新武器加入前線。

參考資料：Suichi T, Misawa S, Shibuya K, Morooka M, Ogushi M, Oshima-Hasegawa N, Tsukamoto S, Takeda Y, Mimura N, Sakaida E, Kuwabara S. Daratumumab (anti-CD38)- and elotuzumab (anti-SLAMF7)-based treatments for refractory POEMS syndrome: a single-center case series. Hematology. 2025 Dec;30(1):2519896. doi: 10.1080/16078454.2025.2519896. Epub 2025 Jun 17. PMID: 40528367.