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乳腺癌治療新武器!南方醫(yī)科大學(xué)團隊發(fā)現(xiàn)抑制自噬的關(guān)鍵生物標(biāo)志物

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【導(dǎo)讀】自噬與腫瘤的發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而,DHX9是否調(diào)節(jié)乳腺癌(BC)中的自噬缺陷尚不清楚。

近日,南方醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文,題為“DHX9-mediated epigenetic silencing of BECN1 contributes to impaired autophagy and tumor progression in breast cancer via recruitment of HDAC5”,本研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)DHX9 在乳腺癌細胞和組織中的表達常常升高,這表明預(yù)后不良。DHX9 表達增強會刺激乳腺癌細胞的活力和運動能力。同時,DHX9 表達降低在體外和體內(nèi)均能延緩腫瘤的發(fā)展。后續(xù)研究揭示,DHX9 敲低會抑制 mTOR 信號通路的激活,并通過促進乳腺癌細胞中自噬體的形成來加速自噬流。從機制上講,DHX9 占據(jù) BECN1 近端啟動子并抑制其轉(zhuǎn)錄。DHX9 介導(dǎo)的 BECN1 抑制需要組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性。HDAC5 被招募到細胞核中,并與 DHX9 在 BECN1 啟動子處共定位,介導(dǎo)組蛋白 H3 的去乙?;?,最終抑制 BECN1 轉(zhuǎn)錄。尤其是,DHX9 敲低的腫瘤抑制作用可通過 BECN1 下調(diào)而逆轉(zhuǎn)。總之,此前未被認識到的 DHX9 在介導(dǎo) BECN1 表觀遺傳沉默中的作用,而 BECN1 對自噬和腫瘤發(fā)生至關(guān)重要,這突顯了其作為乳腺癌有效生物標(biāo)志物以及潛在治療候選藥物的潛力。


https://www.nature.com/articles/s41419-025-07847-y#Sec13

研究背景

01

目前,乳腺癌(BC)在全球女性中的發(fā)病率和死亡率均居首位。乳腺癌的預(yù)后在不同的診斷階段、分子亞型和其他臨床病理特征方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。局部區(qū)域階段腫瘤的 5 年生存率可達 79% - 99%,但遠處轉(zhuǎn)移階段則降至 24% - 39%。在分子亞型中,激素受體(HR)陽性/人表皮生長因子受體 2(HER2)陰性乳腺癌的生存概率最高(89% - 96%),而三陰性乳腺癌(TNBC)的生存概率為 73% - 81%。手術(shù)聯(lián)合輔助治療仍是乳腺癌治療的核心。包括內(nèi)分泌治療、靶向治療和新型藥物(細胞周期抑制劑、免疫療法)在內(nèi)的精準(zhǔn)治療手段已改善了治療效果。然而,分子異質(zhì)性、機制不明以及耐藥性等問題仍構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。

DHX9 敲低在體外和體內(nèi)均抑制腫瘤發(fā)生

02

為了闡明 DHX9 對乳腺癌細胞惡性表型的影響,研究人員通過瞬時轉(zhuǎn)染在 MCF7 和 MDA-MB-231 細胞中過表達或敲低 DHX9,并通過蛋白質(zhì)印跡法驗證了轉(zhuǎn)染效率。采用 CCK8、克隆形成和 EdU 檢測法評估細胞增殖能力。正如預(yù)期的那樣,DHX9 敲低顯著抑制了細胞生長并減少了克隆數(shù)量。同樣,EdU 檢測證實了在乳腺癌細胞中 DHX9 的缺失阻礙了細胞增殖。相反,DHX9 過表達促進了細胞活力并增加了克隆數(shù)量。然后,為了評估 DHX9 對細胞侵襲和遷移的潛在影響,研究人員進行了遷移實驗。正如預(yù)期的那樣,DHX9 敲低降低了細胞侵襲和遷移能力,而 DHX9 過表達則產(chǎn)生了相反的效果。


DHX9 敲低會損害體外和體內(nèi)乳腺腫瘤的生成

為了進一步在體內(nèi)確認 DHX9 的致癌功能,研究人員將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了 shCtrl 或 shDHX9 質(zhì)粒的 MDA-MB-231 細胞注射到裸鼠右側(cè)第四乳腺脂肪墊中,以建立異種移植裸鼠模型。采用蛋白質(zhì)印跡法驗證這些敲低細胞系的有效性。如預(yù)期的那樣,DHX9 敲低明顯降低了腫瘤的生長、體積和重量。然而,兩組均未觀察到明顯的轉(zhuǎn)移病灶(包括肝臟和肺部),且兩組小鼠體重?zé)o顯著差異。此外,研究人員記錄了攜帶原位異種移植腫瘤的小鼠的存活時間,并采用 Kaplan-Meier 法進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果表明,DHX9 抑制顯著延長了腫瘤攜帶小鼠的存活時間。此外,在 DHX9 敲低的腫瘤中,免疫組化顯示 DHX9 和 Ki-67 的表達顯著降低,而裂解的半胱天冬酶-3 水平升高。

總之,研究人員證明了 DHX9 在乳腺癌的發(fā)展中起著致癌作用,這可能是對抗乳腺癌侵襲性行為的一個有前景的治療靶點。

參考資料:https://www.nature.com/articles/s41419-025-07847-y

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