【導(dǎo)讀】骨肉瘤（OS）是一種具有不良預(yù)后的侵襲性骨腫瘤，特別是在轉(zhuǎn)移病例中。

近日，山東大學(xué)/鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“SPON2 facilitates osteosarcoma development by inducing M2 macrophage polarization through activation of the NF-κB/VEGF signaling axis”，本研究中，研究人員確定了SPON2是骨肉瘤（OS）進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。SPON2 在骨肉瘤組織和細(xì)胞系中顯著上調(diào)，并與患者生存期縮短相關(guān)。功能檢測(cè)表明，SPON2 通過增強(qiáng)白細(xì)胞介素 10（IL10）、CCL2 和 CSF1 的分泌促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和血管生成，從而導(dǎo)致 M2 巨噬細(xì)胞極化和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。體外實(shí)驗(yàn)顯示，SPON2 敲低可降低 M2 巨噬細(xì)胞標(biāo)志物，并減輕上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型，表現(xiàn)為間質(zhì)標(biāo)志物減少和上皮特征得以保留。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在骨肉瘤異種移植模型中敲低 SPON2 可抑制腫瘤生長(zhǎng)、肺轉(zhuǎn)移和 M2 極化，同時(shí)增加 M1 相關(guān)標(biāo)志物。LPS刺激可恢復(fù) SPON2 敲低模型中的細(xì)胞因子分泌和 EMT 標(biāo)志物表達(dá)，表明 SPON2 通過炎癥反應(yīng)途徑發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)共同表明 SPON2 是骨肉瘤免疫調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移行為的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并凸顯了其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02626-2#Sec8

背景知識(shí)

01

骨肉瘤（OS）是一種高度惡性的原發(fā)性骨腫瘤，主要影響青少年和年輕成年人。其特點(diǎn)是生長(zhǎng)迅速、早期肺轉(zhuǎn)移以及臨床預(yù)后不良。盡管新輔助化療和外科技術(shù)取得了進(jìn)展，但骨肉瘤患者的總體 5 年生存率仍然相對(duì)較低，尤其是對(duì)于有轉(zhuǎn)移病灶的患者。肺轉(zhuǎn)移是骨肉瘤最常見的也是最危及生命的并發(fā)癥，會(huì)顯著惡化預(yù)后。這些挑戰(zhàn)凸顯了迫切需要更有效的治療策略來預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移，以改善患者預(yù)后。

SPON2 通過調(diào)控關(guān)鍵信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

02

為了探究 SPON2 在骨肉瘤（OS）中的潛在作用，研究人員首先對(duì)來自 GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)（GSE21257）的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了基因集富集分析（GSEA）。SPON2 的表達(dá)水平與骨肉瘤的發(fā)展呈正相關(guān)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)高 SPON2 表達(dá)與骨肉瘤轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)有關(guān)，這表明 SPON2 是促進(jìn)骨肉瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，研究人員使用慢病毒載體通過 shRNA（sh-SPON2）降低其表達(dá)或通過過表達(dá)（oe-SPON2）增加其表達(dá)，以 sh-NC（非靶向?qū)φ眨┖?oe-NC（空載體對(duì)照）作為相應(yīng)的陰性對(duì)照。研究人員發(fā)現(xiàn)與 sh-NC 對(duì)照相比，SPON2 敲低顯著抑制了骨肉瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。相反，與 oe-NC 對(duì)照相比，SPON2 過表達(dá)顯著增強(qiáng)了這些轉(zhuǎn)移能力，這在傷口愈合和 遷移侵襲實(shí)驗(yàn)中均有觀察到。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 SPON2 的上調(diào)有助于骨肉瘤細(xì)胞在體外的遷移和侵襲。

接下來，為了探究 SPON2 影響骨肉瘤細(xì)胞遷移的機(jī)制，研究人員進(jìn)一步研究了 SPON2 在骨肉瘤中調(diào)控的信號(hào)通路。值得注意的是，蛋白質(zhì)印跡法表明，與 sh-NC 組相比，SPON2 敲低顯著抑制了 p-JNK、p-p38 MAPK、Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、VEGF、RANK、RANKL、MMP2 和 MMP9 的表達(dá)水平。相反，與 oe-NC 組相比，SPON2 過表達(dá)顯著提高了這些蛋白的水平。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 SPON2 可能通過激活 p38 MAPK 通路、抗凋亡信號(hào)、血管生成通路、RANK/RANKL 信號(hào)以及細(xì)胞外基質(zhì)降解通路來促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

SPON2 調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路以促進(jìn)骨肉瘤轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，本研究確定 SPON2 是骨肉瘤進(jìn)展的關(guān)鍵促成因素，它通過 NF-κB/VEGF 信號(hào)軸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成和 M2 巨噬細(xì)胞極化。此外，SPON2 還增強(qiáng)了 IL10、CCL2 和 CSF1 的分泌，支持了免疫抑制微環(huán)境，從而促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明 SPON2 既是骨肉瘤的潛在生物標(biāo)志物，也是治療靶點(diǎn)，對(duì)具有類似炎癥和基質(zhì)特征的其他腫瘤也具有更廣泛的意義。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02626-2

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