化療是三陰性乳腺癌（TNBC）的主要治療方法，但其療效仍不令人滿意。

2025年7月21日，四川大學(xué)羅婷、敬靜，徐州醫(yī)科大學(xué)李世寶共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）在線發(fā)表題為“Exploratory phase II trial of an anti-PD-1 antibody camrelizumab combined with a VEGFR-2 inhibitor apatinib and chemotherapy as a neoadjuvant therapy for triple-negative breast cancer (NeoPanDa03): efficacy, safety and biomarker analysis”的研究論文。該研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療作為II-III期TNBC的新輔助治療具有良好的臨床療效和安全性，值得進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用。

該研究是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、單中心臨床試驗(yàn)（NCT05447702），納入華西醫(yī)院新診斷的II-III期TNBC患者。治療方案包括卡瑞利珠單抗（200mg，靜脈注射，每2周一次，12個(gè)周期）、阿帕替尼（250 mg，口服，每日一次）和交替化療[白蛋白結(jié)合型紫杉醇（d1、8、15，每4周一次）共4個(gè)周期以及表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（每2周一次）共4個(gè)周期]。從2023年6月至2024年4月，共入組35例患者，其中1例患者因不耐受不良反應(yīng)退出。治療完成后，總病理完全緩解（tpCR, ypT0/is, ypN0）率為67.6%（23/34），乳腺 pCR（ypT0/is）率為 70.6%（24/34）。新輔助治療后的總有效率達(dá)到94.1%（32/34）。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（38.2%）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（29.4%）升高是最常見的3-4級(jí)不良事件，沒有報(bào)告顯著毒性或治療相關(guān)死亡。通過Olink和RNA測序?qū)π螺o助治療前后收集的血清和組織樣本進(jìn)行全面分析，發(fā)現(xiàn)該治療誘導(dǎo)了復(fù)雜的全身免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)促成了兩個(gè)新型評(píng)分系統(tǒng)的開發(fā)：用于分層的治療前反應(yīng)預(yù)測評(píng)分系統(tǒng)和用于治療反應(yīng)評(píng)估的療效評(píng)估評(píng)分系統(tǒng)。

乳腺癌（BC）是全球女性最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。三陰性乳腺癌（TNBC）約占BC病例的15%，其定義是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）表達(dá)缺失。與其他分子亞型相比，這種侵襲性亞型具有獨(dú)特的臨床特征，包括疾病進(jìn)展加速、早期復(fù)發(fā)模式和生存期較短。由于TNBC固有的生物學(xué)異質(zhì)性以及缺乏已確定的分子靶點(diǎn)，其治療前景仍然極具挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致其預(yù)后數(shù)十年來持續(xù)不佳。

目前的標(biāo)準(zhǔn)治療主要依賴于細(xì)胞毒性化療，盡管最近的模式轉(zhuǎn)變已將治療重點(diǎn)從術(shù)后輔助方案轉(zhuǎn)變?yōu)樾g(shù)前新輔助治療。包括KEYNOTE-522在內(nèi)的里程碑式臨床試驗(yàn)的新證據(jù)進(jìn)一步徹底改變了治療方案，證明PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合化療在早期高危TNBC中具有更優(yōu)的療效。然而，對(duì)III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)（GeparNuevo、IMpassion031、KEYNOTE-522）的關(guān)鍵分析揭示了持續(xù)存在的局限性，病理完全緩解（pCR）率穩(wěn)定在 53.4-64.8%，近一半的患者未達(dá)到病理完全緩解（非pCR）。CamRelief試驗(yàn)確立了人源化抗PD-1單克隆抗體卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為早期或局部晚期TNBC新輔助治療（NAT）的臨床可行性。該研究納入了所有淋巴結(jié)狀態(tài)的患者，包括N3期患者，并采用了強(qiáng)化化療方案，方案包括白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑，隨后進(jìn)行劑量密集型表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組的病理完全緩解率顯著高于安慰劑聯(lián)合化療組（56.8% vs.44.7%）。值得注意的是，在III期患者中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑化療組的病理完全緩解率為49.4%，而單純化療組為49.4%。這些比率超過了IMpassion031試驗(yàn)報(bào)告的數(shù)值（分別為45%和23%），進(jìn)一步凸顯了卡瑞利珠單抗強(qiáng)大的抗腫瘤活性。盡管如此，卡瑞利珠單抗化療組中仍有2名患者（0.9%）發(fā)生了致命不良事件。因此，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了迫切需要?jiǎng)?chuàng)新的組合策略來提高免疫治療效果。

越來越多的臨床前和臨床證據(jù)支持抗血管生成藥物在增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷方面具有協(xié)同潛力。從機(jī)制上講，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路可通過促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤、激活T細(xì)胞和調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1來重塑腫瘤微環(huán)境。這一科學(xué)原理已轉(zhuǎn)化為臨床成功，聯(lián)合方案已證明可改善晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者的生存結(jié)局。一項(xiàng)開放標(biāo)簽II期試驗(yàn)（NCT03394287）表明，阿帕替尼（一種口服生物可利用的酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2））與卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療在晚期三陰性乳腺癌患者中獲得了良好的ORR和PFS，無論既往治療方案或PD-L1狀態(tài)如何。無化療方案的ORR達(dá)到43.3%，顯著高于抗PD-1/PD-L1抗體單藥治療（5.2%-18.5%）或阿帕替尼單藥治療（10.7%）。這些結(jié)果凸顯了聯(lián)合治療的良好臨床療效和可接受的安全性。

盡管取得了這些進(jìn)展，但仍存在關(guān)鍵的知識(shí)缺口。值得注意的是，KEYNOTE-522試驗(yàn)證明了PD-L1表達(dá)在預(yù)測新輔助免疫治療獲益方面的獨(dú)立性，凸顯了新型預(yù)測性生物標(biāo)志物的重要性。此外，患者間治療反應(yīng)的巨大異質(zhì)性需要精準(zhǔn)醫(yī)療方法來優(yōu)化治療選擇。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了這項(xiàng)單組II期試驗(yàn)，研究卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療的新輔助治療在早期或局部晚期TNBC中的應(yīng)用。根據(jù) REMARK 腫瘤標(biāo)志物預(yù)后研究指南，研究團(tuán)隊(duì)的研究納入了前瞻性的腫瘤組織和外周血樣本采集。通過全面的多組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是：（1）評(píng)估該方案的療效和安全性；（2）識(shí)別預(yù)測治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物；（3）尋找針對(duì)非 pCRTNBC患者的潛在療效增強(qiáng)策略，即卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療。

圖1 研究設(shè)計(jì)和樣本收集的流程圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02337-1