【導(dǎo)讀】兩篇論文分別報(bào)道了乳酸修飾蛋白在肝癌發(fā)病機(jī)制中的作用以及circRNA編碼的蛋白質(zhì)在胃癌發(fā)生中的功能意義和機(jī)制。?

7月29日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“ASH2L-K312-Lac Stimulates Angiogenesis in Tumors to Expedite the Malignant Progression of Hepatocellular Carcinoma”和“A novel protein encoded by circUBE2G1 suppresses glycolysis in gastric cancer through binding to ENO1”的研究論文。兩篇論文分別報(bào)道了乳?；鞍?ASH2L-K312-lac 通過促進(jìn)血管生成加速了肝癌腫瘤的進(jìn)展，研究人員確定其作用機(jī)制是通過 COMPASS 復(fù)合物的關(guān)鍵分子 MLL 調(diào)節(jié) DNA 上的表觀遺傳因子 H3K4me1/3，從而增強(qiáng)由 VEGFR 介導(dǎo)的血管生成信號(hào)通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活；及circUBE2G1的表達(dá)減少與其衍生的小型微蛋白circUBE2G1-99aa以及胃癌的晚期疾病特征之間存在關(guān)聯(lián)，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，circUBE2G1-99aa通過結(jié)合ENO1酶并調(diào)節(jié)ENO1/PI3K/AKT通路抑制胃癌細(xì)胞的增殖，從而抑制糖酵解并改變腫瘤代謝。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509477

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02644-0

研究一

01

肝細(xì)胞癌（HCC）的主要治療方式包括手術(shù)切除、肝移植、射頻消融、微波消融、介入治療、靶向藥物治療和免疫治療。早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌可帶來更好的治療效果，提高手術(shù)切除或肝移植的可能性，并顯著提高生存率。然而，晚期診斷的情況較為普遍，在這種情況下手術(shù)選擇有限，往往需要頻繁依賴介入治療或藥物治療。索拉非尼和樂伐替尼等靶向藥物以及程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 和程序性死亡配體 1 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑為不適合手術(shù)的患者提供了新的治療選擇。不過，這些藥物的療效因人而異，且可能帶來不良反應(yīng)。因此，研究越來越多地聚焦于探索新的治療途徑，包括源自人體細(xì)胞自然存在或產(chǎn)生的分子的藥物。

本研究通過高通量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ASH2L的K312-lac是進(jìn)一步研究的候選對象。隨后，AARS1和HDAC1被證實(shí)介導(dǎo) ASH2L 的乳?；揎?。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，ASH2L-K312-lac 促進(jìn) HCC 的惡性進(jìn)展，并與腫瘤微血管密度呈正相關(guān)，VEGFA被確定為 ASH2L-K312-lac 誘導(dǎo)血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)。高通量測序顯示，ASH2L-K312-lac 在編碼 VEGFA 的基因組區(qū)域富集，有助于混合譜系白血病復(fù)合物向這些位點(diǎn)的靶向募集，并通過協(xié)同激活增強(qiáng)子和啟動(dòng)子來增強(qiáng) VEGFA 的表達(dá)。最后，臨床樣本分析和可靠的體內(nèi)臨床前實(shí)驗(yàn)表明，ASH2L-K312-lac 是一個(gè)有前景的臨床應(yīng)用治療靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為基于 ASH2L-K312-lac 的治療方案的臨床轉(zhuǎn)化提供了理論基礎(chǔ)，為肝細(xì)胞癌的診斷和治療帶來了潛在的進(jìn)展。

賴氨酸-312是調(diào)節(jié)ASH2L乳?；年P(guān)鍵殘基

研究二

02

胃癌（GC）在發(fā)病率和死亡率方面均位居全球第五。胃癌的發(fā)病機(jī)制由包括腫瘤免疫逃逸機(jī)制、腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)重塑、代謝重編程以及致癌信號(hào)級(jí)聯(lián)失調(diào)在內(nèi)的病理生物學(xué)決定因素所驅(qū)動(dòng)，這些因素已被證明共同協(xié)調(diào)惡性細(xì)胞增殖、侵襲潛能和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，最終在臨床環(huán)境中表現(xiàn)為治療效果不佳和生存率降低。因此，從分子層面探究胃癌的發(fā)展機(jī)制對于推進(jìn)研究和治療至關(guān)重要。這種理解有助于識(shí)別有前景的治療靶點(diǎn)以及用于診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

在本研究中，研究人員分析了胃癌細(xì)胞和組織的環(huán)狀 RNA 微陣列數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一種在胃癌中表達(dá)較低且具有編碼潛力的環(huán)狀 RNA，即 circUBE2G1。分析結(jié)果表明，circUBE2G1 及其衍生的微蛋白 circUBE2G1-99aa 表達(dá)降低與胃癌的晚期疾病特征有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，circUBE2G1-99aa 可抑制胃癌細(xì)胞增殖，可能通過與 ENO1 酶結(jié)合并調(diào)節(jié) ENO1/PI3K/AKT 通路，從而抑制糖酵解并改變腫瘤代謝。本研究結(jié)果為環(huán)狀 RNA 編碼的微蛋白在胃癌進(jìn)展和代謝調(diào)節(jié)中的作用提供了新的見解，有助于更深入地了解腫瘤發(fā)生機(jī)制，并為治療策略提供信息。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509477

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02644-0

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