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如何應(yīng)對(duì)高感染風(fēng)險(xiǎn)的NMOSD患者

極后區(qū)綜合征作為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的6組核心臨床癥候之一，發(fā)生率為16%～43%，臨床常表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，可在NMOSD病程早期出現(xiàn)，易誤診為消化系統(tǒng)疾病且常被忽視而延誤診治[1]。原發(fā)性干燥綜合征（pSS）是以淋巴細(xì)胞增殖和進(jìn)行性外分泌腺損傷為特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫病，與NMOSD并存時(shí)，不僅增加診斷復(fù)雜度，更對(duì)治療策略提出挑戰(zhàn)[2]。本文報(bào)道1例以極后區(qū)綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD且合并pSS患者的診治經(jīng)過?；颊叱跗诒欢啻握`診，在確診為NMOSD后接受伊奈利珠單抗序貫治療后一直存在咳嗽咳痰及肺部感染情況，在轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療后咳嗽癥狀消失。通過對(duì)該病例的分析，旨在提高臨床對(duì)這類復(fù)雜病例的認(rèn)識(shí)與處置能力，為類似病例的診療提供參考。

病例介紹

（一）主訴及現(xiàn)病史

患者，女，35 歲。因“嘔吐1個(gè)月，言語不利10天，左側(cè)肢體無力3天”入院。

患者1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐（嘔吐物為胃內(nèi)容物），無頭暈、頭痛、肢體無力等癥狀，于外院按“消化道疾病“治療1周（具體治療方案不詳），效果差。轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)按消化道疾病治療6天，仍無緩解，且出現(xiàn)呃逆。出院后自行服用中藥后嘔吐減輕，但呃逆無變化。10天前再次入住某醫(yī)院消化內(nèi)科，當(dāng)日出現(xiàn)輕度言語不利（吐字不清），次日癥狀加重并伴飲水嗆咳，頭顱MRI提示“延髓梗死”，轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科按“急性腦梗死”治療（具體方案不詳），效果仍差。3天前出現(xiàn)左側(cè)肢體無力、左上肢麻木，伴咳嗽咳痰困難、呼吸費(fèi)力，患者要求轉(zhuǎn)院。在轉(zhuǎn)院途中突發(fā)意識(shí)障礙及呼吸心跳驟停，立即予胸外按壓、電除顫、氣管插管等搶救后，呼吸心跳及意識(shí)逐漸恢復(fù)，急診以“腦干腦炎？”收住入院。

發(fā)病以來，患者精神差，食欲差，睡眠及大小便正常，體重?zé)o明顯變化。患者既往體健，個(gè)人史、家族史均無特殊。

（二）入院查體

• 高級(jí)智能：正常。

• 顱神經(jīng)：神志清楚，言語清晰，雙眼視力正常，眼球活動(dòng)自如，咽反射減弱，左側(cè)舌肌萎縮。

• 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：右上肢肌力5級(jí)，左上肢及雙下肢肌力4級(jí)，四肢肌張力正常，四肢腱反射活躍，病理征陰性。

• 感覺：左側(cè)面部、軀干及左側(cè)肢體淺感覺異常。

• 共濟(jì)試驗(yàn)：指鼻試驗(yàn)可完成，跟膝脛試驗(yàn)不能配合。

• 腦膜刺激征：頸軟，克氏征陰性。

• 病理征：雙下肢病理征陽性。

• 擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分：4.0分。

基于病史主要考慮為免疫介導(dǎo)性腦病或腦梗塞，需進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。

（三）入院后完善相關(guān)檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示紅細(xì)胞3.57×1012/L、血紅蛋白107g/L，均低于正常范圍；風(fēng)濕免疫抗體全套示抗SSA/Ro60 抗體陽性、抗 SSA/Ro52 抗體陽性；淚液及唾液分泌減少；中樞神經(jīng)脫髓鞘自身抗體示AQP4抗體血清（滴度1:32），腦脊液（滴度1:3.2）；腦脊液檢查示常規(guī)生化大致正常，IgG指數(shù)、IgG合成率升高。

影像學(xué)檢查：腹部臟器彩超與胸部CT未見明顯異常，頭頸胸椎MRI提示延髓后份異常信號(hào)，未見明顯強(qiáng)化。（2024年1月22日）胸部CT示雙肺少許炎癥，左下肺組織膨脹不全，較前（2024年1月13日）好轉(zhuǎn)。

圖1 患者頭部MRI結(jié)果

其他檢查：外周血白細(xì)胞、結(jié)明三項(xiàng)、病毒全套、T-SPOT及真菌GM試驗(yàn)均無明顯異常；腦脊液病毒、細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及結(jié)核桿菌DNA均無明顯異常。

（四）診斷

• NMOSD：依據(jù)為患者為青年女性，亞急性起病，以極后區(qū)綜合征（惡心、嘔吐、頑固性呃逆）為首發(fā)表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)延髓受累（言語不利、飲水嗆咳）、脊髓受累（左側(cè)肢體無力、感覺異常），頭顱MRI提示延髓病變且AQP4抗體陽性（血清滴度1:32、腦脊液滴度1:3.2）。

• pSS：依據(jù)為患者抗SSA/Ro60、抗 SSA/Ro52抗體陽性，伴淚液、唾液分泌減少。

• 肺部感染：依據(jù)為患者病程中出現(xiàn)咳嗽、咳痰，影像學(xué)檢查示雙肺少許炎癥，左下肺組織膨脹不全。

（五）治療經(jīng)過

• 初始治療：患者先接受甲潑尼龍激素沖擊治療，隨后改為口服激素維持治療，患者雙下肢麻木無力及胸背部麻痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)；同時(shí)輔以護(hù)胃、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣（以預(yù)防激素治療相關(guān)不良反應(yīng)）、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持措施，并給予抗感染治療（阿昔洛韋、拉氧頭孢）。在此基礎(chǔ)上，分別于2024年1月25日、2月9日、7月26日予以伊奈利珠單抗序貫治療。

• 調(diào)整治療：2024年7月30日（伊奈利珠單抗治療后4天）患者出現(xiàn)高熱（最高39.8℃）、痰液增多，外周血白細(xì)胞、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)試驗(yàn)（T-SPOT）、新冠及甲流咽拭子均陰性，肺部CT提示雙肺多發(fā)肺大皰、結(jié)節(jié)及炎性感染；支氣管鏡肺泡灌洗液送檢病原微生物檢出結(jié)核分枝桿菌（濃度較低）及銅綠假單胞菌。予利福平、異煙肼抗結(jié)核治療3個(gè)月（2024年8月1日~11月1日），但患者仍有咳嗽，胸部CT變化不明顯，且仍存在肢體疼痛，要求繼續(xù)序貫治療。2025年3月10日，患者開始接受薩特利珠單抗序貫治療，2個(gè)月后咳嗽消失，僅晨起有白痰；2025年5月23日復(fù)查頭部MRI無新發(fā)病灶。

圖2 患者接受伊奈利珠單抗治療后肺部CT結(jié)果

病例討論

極后區(qū)綜合征可作為NMOSD的首發(fā)癥狀（約占12%），先于脊髓或視神經(jīng)損害癥狀出現(xiàn)。當(dāng)極后區(qū)綜合征在NMOSD早期階段獨(dú)立出現(xiàn)時(shí)，患者往往因首發(fā)的惡心嘔吐癥狀就診于消化內(nèi)科，而消化系統(tǒng)相關(guān)檢查多呈陰性，直到出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀或體征才轉(zhuǎn)至神經(jīng)科，這一過程極易導(dǎo)致誤診并延誤治療[1]。正如本例患者最初以惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)頑固性呃逆，初期被誤診為消化道疾??；隨著病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)延髓和脊髓受累表現(xiàn)，包括言語不清、飲水嗆咳及肢體麻木等。頭顱MRI檢查提示延髓梗死，但按急性腦梗死治療后癥狀未改善，甚至進(jìn)一步出現(xiàn)呼吸心跳驟停危及生命，最終通過完善AQP4抗體等檢查才確診為NMOSD。這一案例充分提示，臨床中當(dāng)患者出現(xiàn)極后區(qū)綜合征時(shí)，需警惕NMOSD的可能，應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查，以減少誤診。

值得注意的是，本例NMOSD患者同時(shí)合并pSS。pSS是一種以淋巴細(xì)胞增殖和進(jìn)行性外分泌腺損傷為特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫病，臨床上除有涎腺、淚腺功能受損外，可出現(xiàn)多器官多系統(tǒng)受累[2-3]，增加了臨床治療難度。對(duì)于二者的共病機(jī)制，有研究提出了AQP4和AQP5的表位擴(kuò)散假說：AQP4 與NMOSD發(fā)病密切相關(guān)，而AQP5在人的淚腺和唾液腺組織中表達(dá)，二者存在50%的共同序列，免疫系統(tǒng)可能攻擊這一共同序列，從而導(dǎo)致pSS與NMOSD并存[3]。研究發(fā)現(xiàn)在NMOSD患者中，亞洲人種（42%）的腦/腦干受累發(fā)生率高于高加索人（23%）和非裔美國(guó)人/歐洲人（38%）；且合并pSS的NMOSD患者病情更為嚴(yán)重，預(yù)后更差[3]。因此，明確NMOSD的診斷及合并pSS的病情特點(diǎn)后，治療方案需在有效控制免疫反應(yīng)與保障用藥安全性之間尋求精準(zhǔn)平衡。

本例患者在急性期經(jīng)激素沖擊治療后，先予以伊奈利珠單抗序貫治療，但治療期間患者持續(xù)存在咳嗽咳痰癥狀，在完成第三針注射后第4天發(fā)熱至39.8℃，痰液增多，肺部CT檢查提示雙肺多發(fā)肺大皰、結(jié)節(jié)、炎性感染，抗結(jié)核處理后患者仍持續(xù)咳嗽，且有肢體疼痛癥狀。隨后轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗序貫治療，2個(gè)月后咳嗽癥狀消失，僅晨起有少量白痰，且頭部MRI未見新發(fā)病灶。這一診療轉(zhuǎn)歸提示薩特利珠單抗在安全性方面的優(yōu)勢(shì)。

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)了薩特利珠單抗良好的安全性特征。在SAkuraStar研究中，薩特利珠單抗組無機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生；SAkuraSky研究數(shù)據(jù)顯示，薩特利珠單抗組嚴(yán)重感染發(fā)生率（5%）低于安慰劑組（7%）[4-5]。SAkuraMoon研究數(shù)據(jù)更呈現(xiàn)出積極趨勢(shì)：隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者感染及嚴(yán)重感染的發(fā)生比例逐年下降。薩特利珠單抗的長(zhǎng)期安全性優(yōu)勢(shì)在上市后數(shù)據(jù)中得到進(jìn)一步印證，在3年藥物暴露期間患者嚴(yán)重感染累積發(fā)生率（3.8%）始終低于美國(guó)索賠數(shù)據(jù)庫中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（7.9%），且在治療第3年時(shí)嚴(yán)重感染發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，充分體現(xiàn)了其在長(zhǎng)期治療中的安全性[6]。

專家述評(píng)

NMOSD有6組核心臨床癥候，包括視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。其中以急性脊髓炎、視神經(jīng)炎為首發(fā)表現(xiàn)的患者比例較高，而以極后區(qū)綜合征等為首發(fā)表現(xiàn)的患者比例較低，其臨床辨識(shí)度仍需提升[1]。本例患者以極后區(qū)綜合征為首發(fā)癥狀，初期按消化道疾病治療后癥狀持續(xù)進(jìn)展，直至出現(xiàn)延髓、脊髓受累的神經(jīng)功能缺損癥狀才轉(zhuǎn)入神經(jīng)科，甚至經(jīng)歷呼吸心跳驟停。這一病例凸顯了臨床對(duì)極后區(qū)綜合征認(rèn)識(shí)的重要性——對(duì)于以消化道癥狀為突出表現(xiàn)的患者，若常規(guī)檢查無法明確病因，尤其當(dāng)癥狀呈現(xiàn)頑固性特點(diǎn)時(shí)，需打破消化系統(tǒng)疾病的思維局限，警惕NMOSD的可能，及時(shí)開展多學(xué)科協(xié)作排查，避免誤診誤治。

更值得關(guān)注的是，本例NMOSD患者還合并有pSS。臨床上以極后區(qū)綜合征為首發(fā)的NMOSD臨床并不少見，但合并pSS者罕有報(bào)道[7]。NMOSD與pSS同屬自身免疫性疾病范疇，二者共病提示自身免疫病譜的重疊可能涉及更深層次的免疫機(jī)制關(guān)聯(lián)，且二者共病時(shí)，病情更為嚴(yán)重，預(yù)后更差。這就要求臨床醫(yī)生在診斷過程中不能滿足于單一疾病的確認(rèn)，而應(yīng)全面評(píng)估患者的免疫狀態(tài)和器官受累情況，為精準(zhǔn)治療和預(yù)后判斷提供依據(jù)。在薩特利珠單抗III期臨床SAkura系列研究中共納入31例合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、銀屑病和Basedow/Grave's病等自身免疫性疾病的NMOSD患者，結(jié)果顯示在共病患者人群中，薩特利珠單抗的安全性以及在降低復(fù)發(fā)方面的療效與SAkura整體人群保持一致[8]。

從治療角度來看，本例患者的診療過程也為臨床決策提供了有益參考。由于pSS和NMOSD均為自身免疫病，患者本身存在免疫系統(tǒng)紊亂，其治療方案的選擇不僅要關(guān)注療效，更需兼顧安全性。本例患者在接受伊奈利珠單抗序貫治療后出現(xiàn)了咳嗽咳痰及肺部感染，提示耗竭B細(xì)胞在一定程度上增加了患者感染風(fēng)險(xiǎn)，轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療2個(gè)月后咳嗽癥狀消失且頭顱MRI顯示無新發(fā)病灶，進(jìn)一步表明了薩特利珠單抗在感染風(fēng)險(xiǎn)較高的NMOSD患者中具備安全性優(yōu)勢(shì)，為這類患者的長(zhǎng)期管理提供了新思路。

基于IL-6信號(hào)通路在自身免疫/炎癥性疾病中的關(guān)鍵致病作用，薩特利珠單抗的臨床應(yīng)用范圍并不局限于NMOSD。2025年7月最新發(fā)布的《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）》明確指出，薩特利珠單抗單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑可顯著延緩AQP4-IgG陽性NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)時(shí)間（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），目前已逐漸成為NMOSD序貫治療首選藥物之一[9]。此外《中國(guó)重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）》也指出薩特利珠單抗作為靶向IL-6R療法是當(dāng)前臨床上治療重癥肌無力（MG）的生物制劑之一，目前該藥物在全身型MG患者的多中心Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)已完成，初步結(jié)果顯示患者日常生活能力評(píng)分改善顯著優(yōu)于安慰劑[10]?！吨袊?guó)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病診斷與治療指南（2025版）》同樣推薦IL-6R受體阻斷劑可考慮用于預(yù)防髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾?。∕OGAD）復(fù)發(fā)，當(dāng)前首個(gè)評(píng)價(jià)薩特利珠單抗治療MOGAD成人和兒童（≥12歲）患者的Ⅲ期臨床研究正在開展中[11]，研究結(jié)果值得期待。

調(diào)研問題：

專家簡(jiǎn)介

陳敏 博士

• 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師、博士
  

• 河南省卒中學(xué)會(huì)卒中免疫分會(huì)常委
  

• 河南省免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 河南省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫與感染專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛與感覺障礙學(xué)組委員
  

• 河南省卒中學(xué)會(huì)第一屆頭痛學(xué)會(huì)副主委
  

• 河南省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)頭痛與發(fā)作性疾病專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 鄭州市醫(yī)學(xué)會(huì)頭痛專業(yè)委員會(huì)副主委
  

• 參與國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，獲院內(nèi)青年基金1項(xiàng)，獲省級(jí)課題一項(xiàng)，參與完成河南省科學(xué)進(jìn)步獎(jiǎng)1項(xiàng)，發(fā)表SCI論文10余篇。

參考文獻(xiàn)：

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