摘要：流感病毒引發(fā)的疫情和大流行對人類健康構(gòu)成持續(xù)威脅，開發(fā)安全有效的疫苗是應(yīng)對這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵。本文系統(tǒng)梳理了甲型流感病毒的結(jié)構(gòu)與生命周期，回顧了歷史上重大流感大流行事件，對比了不同類型流感疫苗的特點(diǎn)，并重點(diǎn)闡述了亞單位流感疫苗的研發(fā)進(jìn)展。文中詳細(xì)介紹了基于核蛋白（NP）、基質(zhì)蛋白 2 胞外域（M2e）和血凝素（HA）等蛋白的亞單位疫苗，分析了提高其 efficacy 的潛在策略，同時(shí)概述了當(dāng)前處于臨床試驗(yàn)階段及已獲批的流感疫苗。通過對現(xiàn)有研究的總結(jié)，本文旨在為理解流感亞單位疫苗的發(fā)展現(xiàn)狀和未來方向提供全面參考，強(qiáng)調(diào)了開發(fā)廣譜交叉保護(hù)的通用亞單位疫苗的重要性。推薦閱讀：

一、流感病毒概述：分類、結(jié)構(gòu)與生命周期1.1 流感病毒的分類

流感病毒屬于正粘病毒科，根據(jù)國際病毒分類委員會的定義，該科包含五個(gè)屬：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、托高土病毒屬和 Isavirus 屬。其中，甲型和乙型流感病毒含有血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）活性，而丙型流感病毒沒有 NA，但其具有血凝素 - 酯酶融合（HEF）蛋白。在這三類病毒中，僅甲型和乙型流感病毒能引發(fā)臨床疾病，乙型流感病毒通常僅導(dǎo)致局部暴發(fā)，而甲型流感病毒是引起人類大規(guī)模流行和大流行的主要病原體。

甲型流感病毒根據(jù)其表面糖蛋白 HA 和 NA 的抗原性進(jìn)一步分為不同亞型，目前已發(fā)現(xiàn) 18 種 HA 亞型（H1-H18）和 11 種 NA 亞型（N1-N11），理論上可組合出 198 種亞型。不過，并非所有亞型都會感染人類，血清考古學(xué)數(shù)據(jù)顯示，H1、H2 和 H3 亞型曾在人類中有效傳播。值得關(guān)注的是，H5 亞型自 1997 年導(dǎo)致 6 名感染者死亡后，就被視為潛在的大流行病原體；2013 年出現(xiàn)的 H7N9 禽流感也引發(fā)了廣泛關(guān)注。高致病性的 H5 和 H7 亞型在 HA 切割位點(diǎn)存在多個(gè)堿性氨基酸的積累，這增強(qiáng)了病毒在宿主中的全身傳播能力，從而導(dǎo)致嚴(yán)重疾病。

1.2 甲型流感病毒的結(jié)構(gòu)

甲型流感病毒的基因組由 8 個(gè)負(fù)鏈單鏈 RNA 片段組成，編碼 11 種病毒蛋白，這些蛋白在病毒復(fù)制和子代病毒包裝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。主要的病毒蛋白包括結(jié)構(gòu)蛋白 HA、NA、M1、M2 和 NP；三種 RNA 聚合酶，即聚合酶堿性蛋白 1（PB1）、PB2 和聚合酶酸性蛋白（PA）；以及三種非結(jié)構(gòu)蛋白 NS1、NS2（核輸出蛋白，NEP）和 PB1-F2（圖 1）。

• HA（血凝素）：在病毒顆粒表面形成刺突，介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞表面受體的結(jié)合，并通過膜融合幫助病毒進(jìn)入細(xì)胞。

• NA（神經(jīng)氨酸酶）：在病毒表面形成 knob 狀結(jié)構(gòu)，催化子代病毒從感染細(xì)胞釋放，促進(jìn)病毒傳播并感染新的宿主細(xì)胞。

• M1（基質(zhì)蛋白）：在病毒組裝過程中參與 RNP（核糖核蛋白）的包裹。

• M2：一種跨膜蛋白，形成離子通道四聚體，具有 pH 誘導(dǎo)的質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)活性。在感染初期，M2 調(diào)節(jié)病毒核心的 pH；在感染后期，將病毒跨膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面。

• NP（核蛋白）：作為核心抗原，在病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中起重要作用。

• NS2：協(xié)助新合成的病毒 RNP 從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)，以便進(jìn)行子代病毒顆粒的組裝。

圖 1：甲型流感病毒結(jié)構(gòu)示意圖
病毒包含三種跨膜蛋白：HA、NA 和 M2 離子通道?；|(zhì)蛋白 M1 在脂質(zhì)雙層下方形成蛋白層。病毒包膜內(nèi)是核糖核蛋白（RNP），由 RNA 片段與 NP 以及 PA、PB1 和 PB2 聚合酶蛋白結(jié)合組成。

1.3 甲型流感病毒的生命周期

甲型流感病毒的生命周期涉及主要病毒蛋白參與的多個(gè)關(guān)鍵步驟（圖 2）：

1. 感染與進(jìn)入：病毒通過 HA 介導(dǎo)與宿主細(xì)胞表面的唾液酸結(jié)合，經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。

2. 膜融合與 RNP 釋放：具有蛋白水解活性的 HA 在酸性 pH 條件下發(fā)生構(gòu)象變化，使病毒膜與內(nèi)體膜融合；隨后，M2 質(zhì)子通道使病毒核心酸化，導(dǎo)致 M1 外殼蛋白解離，病毒 RNP 釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

3. 核內(nèi)復(fù)制與轉(zhuǎn)錄：NP 上的核定位信號促進(jìn) RNP 轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，在那里進(jìn)行病毒 mRNA 轉(zhuǎn)錄和基因組復(fù)制。NS1 蛋白結(jié)合雙鏈 RNA 和宿主 mRNA 加工因子，抑制細(xì)胞干擾素誘導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)；聚合酶識別宿主 mRNA 的帽子結(jié)構(gòu)，為病毒轉(zhuǎn)錄提供帶帽的 mRNA 引物。

4. RNP 輸出與組裝：在 NEP 的協(xié)助下，復(fù)制后的 RNP 從細(xì)胞核輸出，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜與包膜蛋白（HA、NA、M1 和 M2）組裝。

5. 釋放：NA 通過去除唾液酸寡糖上的唾液酸，幫助新組裝的病毒顆粒從細(xì)胞表面釋放，并防止病毒顆粒自聚集。

圖 2：甲型流感病毒生命周期示意圖
以下五個(gè)步驟描述了感染性甲型流感病毒的生命周期：1）HA 蛋白結(jié)合含有唾液酸的靶細(xì)胞，隨后發(fā)生內(nèi)吞作用并與內(nèi)體融合，導(dǎo)致病毒膜與內(nèi)體膜融合。2）病毒 RNP 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核。3）病毒基因組要么復(fù)制，要么轉(zhuǎn)錄為病毒 mRNA，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行病毒蛋白的翻譯。4）病毒 RNP 從細(xì)胞核輸出。5）成熟病毒在宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜上組裝并出芽，獲得病毒表面蛋白。

二、流感大流行歷史與疫苗研發(fā)的重要性2.1 20 世紀(jì)的三次重大流感大流行

• 1918 年西班牙流感（A/H1N1）：這是歷史上最嚴(yán)重的流感大流行，全球估計(jì)有 5000 萬人死亡?；蛐蛄泻拖到y(tǒng)發(fā)育分析表明，編碼 HA 和 NA 蛋白的基因來自一種在大流行前未在人類和豬中廣泛傳播的類禽流感病毒株。

• 1957-1958 年亞洲流感（A/H2N2）：由 HA、NA 和 PB1 三個(gè)新基因片段從類禽 H2N2 病毒引入，其余 5 個(gè)基因片段來自 1918 年衍生的 H1N1 譜系，導(dǎo)致超過 100 萬人死亡。

• 1968 年香港流感（A/H3N2）：HA 和 PB1 兩個(gè)新基因片段來自類禽 H3 和 PB1 物種，其余 6 個(gè)基因片段來自 1957 年的 H2N2 病毒，死亡人數(shù)約 70 萬。此次大流行相對溫和，可能與保留了 NA 蛋白有關(guān)。

• 2009 年甲型 H1N1 流感大流行：2009 年 4 月，一種新型豬源甲型 H1N1 病毒在墨西哥出現(xiàn)并迅速蔓延全球。截至 2009 年 9 月 13 日，世衛(wèi)組織報(bào)告在 100 多個(gè)國家有超過 29.6 萬確診病例，至少 3400 人死亡。該病毒是北美禽 H3N2 病毒、H1N2 豬病毒和歐亞 H1N1 豬譜系病毒重組的結(jié)果，也是 1918 年大流行 H1N1 病毒的后代。

• 2013 年 H7N9 禽流感：2013 年 2-3 月，中國出現(xiàn) 3 例因新型禽源重組甲型 H7N9 病毒感染導(dǎo)致的嚴(yán)重下呼吸道疾病患者。截至 2014 年 6 月 27 日，世衛(wèi)組織收到 450 例實(shí)驗(yàn)室確診病例，其中 165 人死亡。盡管該病毒人際傳播能力較弱且未發(fā)現(xiàn)持續(xù)人際傳播，但仍需加強(qiáng)監(jiān)測和疫苗研發(fā)等應(yīng)對措施。

• 高致病性 H5N1 禽流感：H5N1 病毒于 1996 年首次從中國廣東的病鵝中分離出來，2003 年起在亞洲、歐洲和非洲的家禽和野鳥中傳播。1997 年香港首次確認(rèn) H5N1 病毒從禽傳給人，導(dǎo)致 18 人住院，6 人死亡。2003-2014 年期間，全球報(bào)告 667 例感染病例，393 人死亡，死亡率接近 60%。H5N1 病毒持續(xù)存在跨物種傳播并導(dǎo)致人類嚴(yán)重感染和高死亡率的威脅。

高致病性 H5N1 和其他新興或再出現(xiàn)的流感病毒持續(xù)存在大流行潛力，凸顯了開發(fā)有效疫苗和抗病毒藥物的重要性。盡管 NA 抑制劑和 M2 抑制劑等抗病毒藥物在一定程度上可用于控制大流行，但已出現(xiàn)多種耐藥病毒株。因此，疫苗接種目前被認(rèn)為是應(yīng)對流感大流行最有效的措施之一。

三、流感疫苗的類型與特點(diǎn)

目前開發(fā)的流感疫苗包括滅活病毒疫苗、減毒活病毒疫苗、DNA 疫苗、病毒載體疫苗、病毒樣顆粒（VLP）疫苗和亞單位疫苗。不同類型疫苗的優(yōu)缺點(diǎn)及所用佐劑如下表所示：

表 1：不同類型流感疫苗的潛在優(yōu)缺點(diǎn)

四、亞單位流感疫苗的研發(fā)進(jìn)展

基于其快速、穩(wěn)定、一致和可擴(kuò)大的生產(chǎn)特點(diǎn)，重組亞單位疫苗已被證明是滿足潛在流感大流行需求的有效策略。與其他疫苗類型相比，亞單位疫苗由于不含感染性病毒，安全性最高。針對具有大流行潛力的流感病毒（如 H5N1 和 H7N9）的亞單位疫苗正在研發(fā)中，其中病毒結(jié)構(gòu)蛋白（如 M2e、HA 和 NP）是有吸引力的疫苗靶點(diǎn)，M1 和 NA 等其他蛋白也具有開發(fā)潛力。

4.1 基于保守 M2e 蛋白的亞單位疫苗

流感病毒 M2 四聚體在感染細(xì)胞的質(zhì)膜中高密度表達(dá)，其胞外域 M2e（N 端 24 個(gè)殘基）在甲型流感病毒中高度保守，其中 N 端表位 SLLTEVET（2-9 位殘基）在所有甲型流感病毒亞型中幾乎 100% 同源，因此 M2e 成為開發(fā)通用流感亞單位疫苗的理想靶點(diǎn)。

單個(gè) M2e 分子的免疫原性較低，需要進(jìn)行修飾以產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)。目前的改進(jìn)策略包括：

• 構(gòu)建含多個(gè) M2e 分子的蛋白疫苗，如大腸桿菌表達(dá)的含不同 M2e 分子串聯(lián)拷貝的疫苗，在雞中對高致病性 A / 雞 / 廣東 / 04（H5N1）提供更好的保護(hù)。

• 將 M2e 與適當(dāng)載體融合，如與多抗原肽（MAP）連接的 M2e 疫苗，在小鼠中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的 M2e 特異性 IgG 抗體，保護(hù)其免受 PR8 A/H1N1、2009 年大流行 H1N1 或不同 H5N1 流感病毒的致死性攻擊。

• 將 M2e 與免疫原性蛋白成分融合，利用蛋白載體自身的佐劑活性，避免使用強(qiáng)佐劑或額外佐劑。例如，四個(gè) M2e 分子串聯(lián)拷貝與流產(chǎn)布魯氏菌發(fā)光酶 synthase（BLS-4M2e）融合，在 Iscomatrix 或明礬佐劑存在下，小鼠存活率分別為 100% 和 80%，即使無佐劑，仍有 60% 的小鼠存活；H5N1 M2e 共有序列的三個(gè)串聯(lián)拷貝與激活相關(guān)蛋白 - 1（ASP-1）佐劑連接的重組融合蛋白（M2e3ASP-1），無需額外佐劑即可誘導(dǎo)顯著的 M2e 特異性免疫反應(yīng)和對不同 H5N1 病毒的跨分支保護(hù)性免疫。

NP 在流感病毒中高度保守，作為內(nèi)部蛋白能誘導(dǎo)針對不同甲型流感病毒的交叉保護(hù)性免疫，是開發(fā)通用流感疫苗的理想靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，NP 可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的 CD4+ T 細(xì)胞反應(yīng)（針對兩個(gè)保守表位 NP???????和 NP???????），還能誘導(dǎo)與保護(hù)相關(guān)的特異性 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)，已鑒定出至少 14 個(gè)人類 NP 肽作為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）表位。

NP 加 Ribi 佐劑系統(tǒng)（RAS）與未加佐劑的 NP 相比，能增強(qiáng)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，表明基于 NP 的亞單位疫苗需要合適的佐劑。但 NP 誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能較弱，且無中和活性，無法誘導(dǎo)針對病毒感染的高效保護(hù)。

4.3 基于 HA 蛋白的亞單位疫苗

除高度保守的 M2e 和 NP 外，病毒表面的 HA 糖蛋白也是誘導(dǎo)針對流感病毒感染的保護(hù)性免疫反應(yīng)的理想抗原。

• 全長 HA 蛋白：基于全長 HA 蛋白的亞單位疫苗在臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中顯示出誘導(dǎo)保護(hù)性免疫的能力。例如，桿狀病毒系統(tǒng)表達(dá)的針對高致病性經(jīng)典 H5N1 流感病毒 HA 的重組蛋白（rH5HA），可保護(hù)小鼠免受致病性禽流感病毒的致死性攻擊，血清抗體持續(xù) 6 個(gè)月以上；基于 2009 年大流行 A/California/04/2009（H1N1）株重組 HA 的植物源亞單位流感疫苗 HAC1，在健康成人的 I 期臨床試驗(yàn)中顯示出免疫原性和安全性。

• HA1 區(qū)域：HA1 區(qū)域（約 320 個(gè)氨基酸）比全長 HA 蛋白更具免疫原性，能誘導(dǎo)強(qiáng)效中和抗體并保護(hù)免受流感病毒感染。其 N 端較大片段形成膜遠(yuǎn)端球狀結(jié)構(gòu)域，包含受體結(jié)合位點(diǎn)和大多數(shù)病毒中和抗體識別的決定簇。研究表明，127 和 138 位殘基的糖基化掩蓋 HA 抗原雙突變體，可誘導(dǎo)強(qiáng)效中和抗體并對異源 H5N1 分支提供交叉保護(hù)；A/Anhui/1/2005（H5N1）的重組 HA1 蛋白與人類 IgG 的 Fc 和 foldon（Fd）三聚體基序（HA1-Fdc）融合，可誘導(dǎo)對 HA1 蛋白的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，從而交叉中和不同的 H5N1 菌株；包含 H5N1 HA1 受體結(jié)合域（RBD）的關(guān)鍵中和域（CND，13-263 位殘基）與 Fc 和 Fd 融合（HA-13-263-Fdc），在最佳構(gòu)象下誘導(dǎo)最強(qiáng)的中和抗體反應(yīng)和對異源 H5N1 菌株攻擊的交叉保護(hù)。但由于序列變異，HA1 亞單位通常誘導(dǎo)株特異性中和抗體，針對不同組變異株誘導(dǎo)廣泛中和抗體的能力可能較低。

• HA2 亞單位：HA2 亞單位比 HA1 亞單位更保守，其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)（尤其是莖區(qū)）有望引發(fā)針對不同流感病毒組的廣泛交叉保護(hù)性抗體，因此具有開發(fā)通用疫苗的潛力。研究顯示，基于合成 HA2 肽的亞單位流感疫苗免疫可保護(hù)小鼠免受 H1N1、H3N2 和 H5N1 流感病毒的攻擊；大腸桿菌表達(dá)的 HA2 蛋白可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，保護(hù)小鼠免受 A/HK/68 小鼠適應(yīng)株病毒的致死性攻擊。但與 HA1 亞單位相比，HA2 亞單位的免疫原性可能較低，無法誘導(dǎo)強(qiáng)烈的中和抗體。

• M1 蛋白：大腸桿菌表達(dá)的 M1 蛋白與殼聚糖佐劑配制，對同源 H9N2 攻擊的保護(hù)率達(dá) 100%，對異源 H1N1 和 H5N1 病毒攻擊的保護(hù)率分別為 70% 和 30%，表明 M1 蛋白可能誘導(dǎo)針對變異病毒株的廣譜免疫。

• NA 蛋白：雖然 NA 誘導(dǎo)的免疫對同源病毒有效，但通常認(rèn)為其對不同流感病毒株的交叉反應(yīng)性和交叉保護(hù)能力較弱。然而， recent 研究發(fā)現(xiàn)，針對 NA 保守表位（222-230 位殘基）的通用單克隆抗體能抑制所有甲型流感病毒亞型，并對小鼠提供針對 I 組和 II 組病毒攻擊的異亞型保護(hù)；NA 抑制抗體與雪貂對致死性 H5N1 攻擊的交叉保護(hù)相關(guān)，純化的異源 NA 蛋白加 Iscomatrix 佐劑也顯示出保護(hù)作用，這些研究強(qiáng)調(diào)了將 NA 蛋白納入疫苗成分的重要性。

與滅活和減毒活疫苗相比，亞單位疫苗誘導(dǎo)的免疫原性可能較弱，但可通過多種方法提高其免疫原性和 efficacy。

5.1 使用適當(dāng)?shù)淖魟?/strong>

某些特定佐劑能顯著增強(qiáng)流感亞單位疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)和 / 或中和作用。例如，皂苷衍生佐劑 GPI-0100 可提高黏膜流感 HA 亞單位疫苗在免疫小鼠中的免疫原性和保護(hù) efficacy；重組霍亂毒素 B 亞單位（rCTB）與重組桿狀病毒表面展示 HA（BacHA）經(jīng)鼻內(nèi)免疫小鼠，與未加佐劑的 BacHA 相比，顯著提高血清 IgG 和黏膜 IgA 免疫反應(yīng)及血清中和抗體滴度；MF59 佐劑 trivalent 亞單位疫苗在嬰幼兒中誘導(dǎo)針對同源和異源流感病毒株的持續(xù)增強(qiáng)抗體反應(yīng)，血凝抑制（HI）滴度顯著高于無佐劑疫苗。

5.2 融合多種病毒蛋白或與其他蛋白載體連接

融合多種流感病毒蛋白或?qū)⒘鞲胁《镜鞍着c其他蛋白載體連接，也是提高亞單位流感疫苗免疫原性的有效方法，這在通用流感疫苗設(shè)計(jì)中較為常見。例如，TLR-5 配體鞭毛蛋白與四個(gè)保守 M2e 串聯(lián)拷貝融合的重組蛋白，可誘導(dǎo)強(qiáng)效 M2e 特異性抗體反應(yīng)，保護(hù)免疫小鼠免受流感病毒致死性攻擊；流感 HA1 球狀頭部結(jié)構(gòu)域與呼吸道合胞病毒 G 蛋白核心片段（Gcf）的融合蛋白免疫小鼠，分別誘導(dǎo)針對 HA1 和 Gcf 的增強(qiáng)血清 IgG 和黏膜 IgA 反應(yīng)。

5.3 選擇合適的給藥途徑

合適的給藥途徑有助于增強(qiáng)宿主免疫反應(yīng)。例如，舌下接種亞單位流感疫苗誘導(dǎo)的全身抗體滴度、黏膜中和 IgA 反應(yīng)和流感特異性 Th17 細(xì)胞，與肌內(nèi)接種相當(dāng)。

5.4 結(jié)合不同的接種策略

結(jié)合不同的接種策略也可提高亞單位疫苗的 efficacy。例如，經(jīng)鼻內(nèi)初免 - 肌內(nèi)加強(qiáng)策略，用含皂苷衍生 GPI-0100 佐劑的亞單位流感疫苗免疫小鼠，可獲得最佳的全身抗體和 T 細(xì)胞反應(yīng)；NP 的 DNA 初免 - 蛋白加強(qiáng)是提高針對甲型流感病毒感染的交叉保護(hù)性免疫的實(shí)用方法。

六、處于臨床試驗(yàn)階段和已獲批的流感疫苗

目前，多種預(yù)防甲型流感病毒感染的疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，部分已獲批用于人類（表 2）。

表 2：部分處于臨床試驗(yàn)階段的流感疫苗及其階段

6.1 臨床試驗(yàn)階段的疫苗

多種減毒活疫苗和滅活流感疫苗在健康成人、孕婦和兒童中進(jìn)行了測試，顯示出誘導(dǎo)特異性抗體反應(yīng)的免疫原性，不同人群的抗體持續(xù)時(shí)間不同。例如，AS03B 佐劑滅活 H5N1 疫苗在 6 個(gè)月至 17 歲兒童中具有免疫原性，抗體反應(yīng)可持續(xù)長達(dá)一年；而 MF59 佐劑滅活 H7N9（A/Shanghai/2/13）流感疫苗在 19-64 歲成人中誘導(dǎo) 59% 的血清轉(zhuǎn)換率，但由于缺乏長期抗體反應(yīng)或臨床結(jié)果，其潛在應(yīng)用可能受限。

除減毒活疫苗和滅活疫苗外，病毒載體流感疫苗在臨床試驗(yàn)中也顯示出對健康成人的免疫原性。例如，表達(dá)不同亞型 HA 和一種亞型 NP 的復(fù)制缺陷型腺病毒載體，在 18-28 歲青年中誘導(dǎo)高強(qiáng)度的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，并對 H5、H7 和 H9 流感病毒提供交叉保護(hù)；編碼甲型/California/7/2009（H1N1）病毒 HA2 與三聚化小鼠 CD40L 融合蛋白的重組腺病毒經(jīng)鼻內(nèi)給藥，增強(qiáng)特異性黏膜 IgA 和血清 IgG 抗體，誘導(dǎo) HA2 特異性、CD40L 依賴的 T 細(xì)胞反應(yīng)，并完全保護(hù)免受不同甲型流感病毒（包括 H1N1、H3N2 和 H9N2）的致死性攻擊，顯示出開發(fā) HA2 基通用流感疫苗的可能性。

此外，越來越多處于臨床試驗(yàn)階段的蛋白基亞單位疫苗顯示出良好的安全性、耐受性和 efficacy。例如，含 A/California/04/2009（H1N1）株 HA 的植物源重組蛋白 HAC1，能有效誘導(dǎo)免疫健康成人產(chǎn)生針對病毒感染的中和抗體反應(yīng)；來自 A/Indonesia/05/2005（H5N1）的重組 HA 蛋白 HAI-05，在 18-49 歲健康成人中被證明是安全的，并誘導(dǎo)特異性抗 H5N1 免疫反應(yīng)。

6.2 已獲批的疫苗

許多處于臨床試驗(yàn)階段的流感疫苗已授權(quán)給制藥公司進(jìn)一步開發(fā)，其中大多數(shù)是滅活疫苗和減毒活疫苗。例如，Aflunov 是一種 MF59 佐劑、雞蛋來源的 H5N1 流感疫苗，在嬰兒、兒童、青少年、成人和老年人中被證明是安全且耐受性良好的，對同源（A/Vietnam/1194/2004）和異源（A/Indonesia/05/2005 或 A/Turkey/15/2006）病毒株具有強(qiáng)烈的免疫原性，已授權(quán)給諾華疫苗和診斷公司。

在所有獲批的流感疫苗中，F(xiàn)lublok 是美國 FDA 批準(zhǔn)的第一種重組疫苗，授權(quán)給 Protein Sciences Corporation（PSC）。這種昆蟲細(xì)胞表達(dá)的 HA 蛋白基疫苗可擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，為快速開發(fā)針對大流行流感的亞單位疫苗提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

七、結(jié)論與展望

高致病性禽流感 H5N1、新出現(xiàn)的禽流感 H7N9 以及其他烈性甲型流感病毒帶來的持續(xù)大流行威脅，凸顯了開發(fā)安全有效的亞單位疫苗的迫切需求。與其他疫苗類型相比，基于流感病毒蛋白的亞單位疫苗具有最高的安全性。

未來，有望基于 M2e、NP 和 HA2 莖區(qū)的高度保守序列開發(fā)具有廣泛交叉保護(hù)作用的通用亞單位流感疫苗，越來越多的亞單位疫苗將進(jìn)入臨床試驗(yàn)并獲批用于人類。預(yù)計(jì)在亞單位疫苗設(shè)計(jì)和 efficacy 改進(jìn)方面的新策略，將有助于減少未來流感大流行的威脅。

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