一項大規(guī)模實驗揭示了支配蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的基本規(guī)律，為加速藥物與酶制劑研發(fā)開辟了新道路。

作為生命體無數(shù)進程的分子引擎，蛋白質(zhì)承擔著將光能轉(zhuǎn)化為化學能、協(xié)助免疫系統(tǒng)抵御病毒等關(guān)鍵功能。每個蛋白質(zhì)均由20種氨基酸構(gòu)成的鏈狀結(jié)構(gòu)組成。即便僅含60個氨基酸的較小蛋白質(zhì)，理論上也存在10??種可能組合 —— 這個超越已知宇宙原子總數(shù)（稱為千萬億億億億億億）的驚人數(shù)字，引出了核心科學問題：演化如何篩選出極少數(shù)既能正確折疊、保持穩(wěn)定，又能執(zhí)行生理功能的氨基酸組合？科學家們正試圖破解這些演化法則，以助力現(xiàn)代研究者設計更高效的藥物與環(huán)保催化劑?！犊茖W》期刊新發(fā)表的研究為這兩大挑戰(zhàn)提供了突破性見解。

蛋白質(zhì)內(nèi)部致密的核心區(qū)維系其三維構(gòu)象，而外表面主要負責分子間相互作用。傳統(tǒng)理論認為，核心區(qū)如同建筑的承重梁，任何細微改動都可能引發(fā)結(jié)構(gòu)整體坍塌。由于核心氨基酸緊密堆積，微小改變即可產(chǎn)生連鎖反應，導致蛋白質(zhì)全域結(jié)構(gòu)失穩(wěn)。

在這種經(jīng)典穩(wěn)定性框架下，多數(shù)氨基酸替換如同觸發(fā)隱形陷阱，極易破壞蛋白質(zhì)整體構(gòu)型?？紤]到天文數(shù)字般的可能組合，演化尋得構(gòu)建新型蛋白質(zhì)安全路徑的概率微乎其微。

SH3結(jié)構(gòu)域的大膽實驗

這項研究顛覆了傳統(tǒng)認知。巴塞羅那基因組調(diào)控中心與英國維康桑格研究所的科學家們，通過創(chuàng)建數(shù)十萬個人類FYN-SH3蛋白結(jié)構(gòu)域（蛋白質(zhì)的功能單元）變體并檢測其折疊與功能，發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)域在數(shù)千種核心區(qū)與表面區(qū)組合中均能保持構(gòu)象與活性。蛋白質(zhì)核心區(qū)僅存在少數(shù)真正起承重作用的氨基酸。

"數(shù)據(jù)顛覆了'蛋白質(zhì)如同脆弱紙牌屋'的教條，"研究第一作者阿爾伯特·埃斯科貝多博士闡釋，"支配其穩(wěn)定性的物理法則更接近樂高積木而非層層疊 —— 單個組件替換引發(fā)整體坍塌實屬罕見且可預測的現(xiàn)象。"

團隊利用海量實驗數(shù)據(jù)訓練機器學習算法，開發(fā)出可預測SH3序列穩(wěn)定性的工具。該模型在檢測公共數(shù)據(jù)庫中跨越細菌、植物、昆蟲及人類的51,159個天然SH3序列時，即便測試序列與人類版本相似度不足25%，仍能精準識別幾乎所有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)域。

"演化無需篩選整個序列宇宙，"埃斯科貝多指出，"折疊生化法則為自然選擇提供了廣闊而寬容的探索空間。"

蛋白質(zhì)工程新紀元

當前蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域依賴企業(yè)對數(shù)千個微調(diào)變體進行篩選，每次僅能推進有限修改，導致新酶制劑、藥物及疫苗研發(fā)緩慢且昂貴。蛋白質(zhì)穩(wěn)定性遵循的規(guī)律比既往認知更簡潔，這一發(fā)現(xiàn)將大幅縮減試錯周期，顯著加速醫(yī)療與工業(yè)用蛋白質(zhì)（如綠色催化劑或長效藥物）的開發(fā)進程。

例如治療性酶常因表面引發(fā)免疫反應失效。傳統(tǒng)蛋白表面重塑需海量試錯以防支架坍塌，如今工程師可大膽設計包含數(shù)十項同步改造的方案，大幅提升研發(fā)效率。

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