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排版丨水成文

電壓門控鈉（Nav）通道是膜興奮性的關(guān)鍵調(diào)控因子，是治療心律失常、癲癇和疼痛的重要治療靶點(diǎn)。由于無(wú)法被微摩爾濃度以下的河豚毒素（TTX）阻斷，Nav1.5、Nav1.8 和 Nav1.9 被歸類為河豚毒素抵抗型（TTXr）鈉通道。β1 輔助亞基在與 Nav1.5 或 Nav1.8 共表達(dá)時(shí)，未在冷凍電鏡（cryo-EM）三維（3D）重構(gòu)中顯現(xiàn)，但在河豚毒素敏感型（TTXs）鈉通道中始終存在 。

2025 年 8 月 6 日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院顏寧院士、清華大學(xué)李張強(qiáng)博士作為共同通訊作者，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表了題為：Critical role of extracellular loops in differential modulations of TTX-sensitive and TTX-resistant Nav channels 的研究論文。

該研究揭示了 TTXr 鈉通道與 TTXs 鈉通道對(duì)河豚毒素（TTX）和 β1 亞基親和力的差異源于若干關(guān)鍵結(jié)構(gòu)要素，這些研究結(jié)果為開發(fā)亞型選擇性鈉通道靶向藥物提供了重要依據(jù)和寶貴見解。

心臟電壓門控鈉通道 Nav1.5 對(duì)河豚毒素（TTX）具有抗性，屬于河豚毒素抵抗型（TTXr）鈉通道。

該研究研究以 3.4 ? 的分辨率報(bào)道了野生型人源 Nav1.5 通道與 β1 輔助亞基共表達(dá)后經(jīng)高濃度河豚毒素（TTX）處理的冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)比較揭示了 TTX 抵抗型（TTXr）與 TTX 敏感型（TTXs）鈉通道對(duì) TTX 及 β 亞基響應(yīng)差異的分子機(jī)制。

在 TTXs 鈉通道中，TTX 的胍基與 P2I 螺旋上 Tyr/Phe 之間的保守性陽(yáng)離子-π 相互作用，在 TTXr 鈉通道中，由于相應(yīng)位點(diǎn)被 Cys/Ser 取代而喪失，這解釋了二者的 TTX 敏感性差異。實(shí)驗(yàn)中 β1 亞基未在電鏡密度圖中顯現(xiàn)。通過(guò)比較 Nav1.5 與 TTXs 型的 Nav1.7 及 TTXr 型的 Nav1.8 通道，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出細(xì)胞外環(huán)（ECL）上的四個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)可能決定了它們的 β1 亞基結(jié)合能力差異。當(dāng)將 TTXs 型 Nav1.7 中對(duì)應(yīng)位點(diǎn)突變?yōu)?Nav1.5 的同源氨基酸殘基時(shí)，β1 亞基對(duì)通道激活與失活的調(diào)節(jié)作用顯著減弱。與此一致，該 Nav1.7 突變體的三維電鏡重構(gòu)中未觀察到 β1 亞基的密度。結(jié)合團(tuán)隊(duì)之前結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)——TTXr 型通道的 ECLII結(jié)構(gòu)域缺乏與 β2 或 β4 亞基形成二硫鍵的關(guān)鍵 Cys 殘基，這些結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究共同突顯了細(xì)胞外環(huán)（ECL）在 TTXs 與 TTXr 鈉通道機(jī)制差異中的核心作用，細(xì)胞外環(huán)或可成為開發(fā)亞型特異鈉通道藥物的潛在靶點(diǎn)

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2510355122