男性不育仍然是一個(gè)尚未滿足的重要醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，其分子機(jī)制尚不清楚，且缺乏有效療法。

2025年8月14日，NIBS/清華大學(xué)王曉東，首都醫(yī)科大學(xué)田龍和Sironax生物公司DianrongLi共同通訊在PNAS（IF=9.4）在線發(fā)表題為“Stress granule–mediated ZBP1 activation drives necroptotic cell death in non-obstructive azoospermia and testicular aging”的研究論文。該研究鑒定出一個(gè)由應(yīng)激顆粒介導(dǎo)的程序性壞死通路，作為非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

NOA 是男性不育的一種嚴(yán)重形式，其特征為精子發(fā)生缺失。環(huán)境或生理應(yīng)激可激活 eIF2α 激酶，誘導(dǎo)應(yīng)激顆粒的形成，并促使 ZBP1 和 RIPK3 招募進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)復(fù)合物。該復(fù)合物的組裝觸發(fā) RIPK3 的激活、MLKL 的磷酸化，并導(dǎo)致精原細(xì)胞和支持細(xì)胞的程序性壞死。Zbp1 或 Ripk3 的基因敲除可保護(hù)小鼠免受熱應(yīng)激誘導(dǎo)的睪丸退行性變，確立了它們?cè)趹?yīng)激誘導(dǎo)睪丸損傷中的關(guān)鍵作用。重要的是，在人類老化睪丸中同樣觀察到該通路的激活，這將應(yīng)激反應(yīng)性程序性壞死與病理性不育以及更廣泛的生殖老化過(guò)程聯(lián)系起來(lái)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種此前未被認(rèn)識(shí)的機(jī)制，該機(jī)制將細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)與男性生殖系統(tǒng)中的程序性細(xì)胞死亡相耦合。

男性不育影響了全球約15% 的夫婦，其中無(wú)精子癥——即精液中完全缺乏精子——是最為嚴(yán)重的類型之一。非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）是無(wú)精子癥的主要形式，其特征為睪丸功能衰竭。盡管在臨床上普遍存在，但其分子機(jī)制仍然知之甚少。同樣，睪丸老化也會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生減少，然而，將不育與衰老聯(lián)系起來(lái)的細(xì)胞過(guò)程仍未明晰。

程序性壞死是一種受調(diào)控的炎癥性細(xì)胞死亡形式，已在神經(jīng)退行性疾病、病毒感染和組織損傷中被廣泛報(bào)道，但其在不育中的作用尚不清楚。在老齡小鼠的精原細(xì)胞和支持細(xì)胞中觀察到程序性壞死的激活，同時(shí)在老齡人類睪丸中也檢測(cè)到磷酸化 MLKL 的富集；然而，驅(qū)動(dòng)這種激活的機(jī)制仍未闡明。

p-MLKL信號(hào)與衰老睪丸中的應(yīng)激生物標(biāo)志物相關(guān)（圖片源自PNAS）

在本研究中，作者證明NOA 是由應(yīng)激顆粒誘導(dǎo)的、通過(guò) ZBP1–RIPK3–MLKL 通路介導(dǎo)的程序性壞死所驅(qū)動(dòng)的。作者顯示環(huán)境應(yīng)激可觸發(fā) eIF2α 激酶的激活和應(yīng)激顆粒的組裝，隨后招募 ZBP1 和 RIPK3 以啟動(dòng)程序性壞死。在所有接受檢測(cè)的 NOA 患者睪丸活檢樣本中，均觀察到明顯的磷酸化 MLKL 和應(yīng)激顆粒標(biāo)志物。Zbp1 或 Ripk3 的基因缺失可阻止小鼠熱應(yīng)激誘導(dǎo)的睪丸萎縮，從而證實(shí)了該通路的關(guān)鍵作用。值得注意的是，作者還在老齡人類睪丸中檢測(cè)到該通路的激活，揭示了不育與生殖老化之間的共同機(jī)制。

這些發(fā)現(xiàn)確定了應(yīng)激顆粒介導(dǎo)的程序性壞死是男性生殖功能下降的重要驅(qū)動(dòng)因素，并提示其為潛在的分子干預(yù)靶點(diǎn)。

https://doi.org/10.1073/pnas.2514837122