【導(dǎo)讀】本研究旨在闡明 CLTB 在肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)病機(jī)制中的作用及其臨床意義。?

8月18日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Clathrin Light Chain B Drives Hepatocellular Carcinoma Progression Through Dual Mechanisms: Small Extracellular Vesicle-Mediated Angiogenesis and the NF-κB–PCLAF Signaling Axis”，本研究中，臨床和生物信息學(xué)分析顯示，CLTB 在肝細(xì)胞癌（HCC）組織中顯著過(guò)表達(dá)。CLTB 基因沉默可抑制 HCC 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，而其過(guò)表達(dá)則會(huì)加劇惡性表型。本研究進(jìn)一步探究了富含 CLTB 的 sEV 在腫瘤血管重塑中的功能意義。sEV-CLTB 通過(guò)與 SH3KBP1結(jié)合，抑制 SH3KBP1 泛素化降解，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成、破壞血管完整性并誘導(dǎo)肺血管滲漏。本研究證明，CLTB 通過(guò) NF-κB-PCLAF 信號(hào)軸和小細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)的血管重塑促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展，為開(kāi)發(fā)靶向CLTB 的聯(lián)合療法提供了機(jī)制基礎(chǔ)。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508613

背景知識(shí)

01

在惡性腫瘤中，肝癌是臨床上最具挑戰(zhàn)性的實(shí)體瘤之一，對(duì)全球公眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。約 90% 的肝癌病例為肝細(xì)胞癌（HCC），其特征為豐富的血管網(wǎng)絡(luò)、不規(guī)則分支和滲漏。新生血管生成推動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞增殖過(guò)程，維持癌細(xì)胞的代謝需求，并通過(guò)建立紊亂的微循環(huán)系統(tǒng)促進(jìn)侵襲。盡管在全身治療方面取得了顯著進(jìn)展，包括靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但 HCC 中的高血管密度仍是有效治療的主要障礙。

sEV-CLTB 與 SH3KBP1 相互作用促進(jìn)血管生成，破壞血管內(nèi)皮屏障完整性，加劇肺血管滲漏

02

鑒于肝細(xì)胞癌（HCC）的高血管生成性和轉(zhuǎn)移傾向，研究人員研究了 sEV-CLTB 在血管生成和血管通透性方面的作用。此外，研究人員還研究了 sEV-CLTB 是否促進(jìn)癌細(xì)胞外滲并誘導(dǎo)血管通透性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，注射 CLTB-OE-sEV 的小鼠與注射對(duì)照 sEV 和 CLTB-KD1-sEV 的小鼠相比，Texas Red 葡聚糖擴(kuò)散區(qū)域更廣，表明肺血管通透性增加。

為了探究 sEV-CLTB 誘導(dǎo)血管生成及破壞血管內(nèi)皮屏障的具體機(jī)制，研究人員對(duì) MHCC97H shNC-sEV 和 CLTB-KD1-sEV 處理后的 HUVECs 進(jìn)行了蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析。進(jìn)一步分析表明調(diào)節(jié)網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用的 SH3KBP1 可能是 CLTB 調(diào)控的潛在靶點(diǎn)。通過(guò) GST 下拉和免疫沉淀實(shí)驗(yàn)表明，CLTB 在 HUVECs 中與 SH3KBP1 相互作用。免疫熒光結(jié)果顯示，CLTB 和 SH3KBP1 在 HUVECs 中共定位。此外，與流式細(xì)胞術(shù)的結(jié)果一致，用 CLTB-OE-sEVs 處理后，CLTB 和 SH3KBP1 的表達(dá)率均顯著升高，從而揭示了 CLTB 和 SH3KBP1 表達(dá)之間的正相關(guān)性。

研究人員采用免疫沉淀法驗(yàn)證了 HUVECs 中 SH3KBP1 與 CBL 的相互作用。與 PBS 處理相比，CLTB-NC-sEV 處理降低了 SH3KBP1-CBL 的相互作用，而 CLTB-OE-sEVs 進(jìn)一步降低了這種相互作用。肝癌細(xì)胞來(lái)源的 sEV-CLTB 與 SH3KBP1 結(jié)合，從而減輕了 SH3KBP1-CBL 的相互作用，并阻止了 CBL 誘導(dǎo)的 SH3KBP1 單泛素化和降解。研究結(jié)果還表明，在 CLTB-NC-sEV 處理組中 SH3KBP1 得以穩(wěn)定，而在 CLTB-OE-sEV 處理的細(xì)胞中其降解進(jìn)一步受到抑制。

研究人員評(píng)估了 SH3KBP1 敲低是否阻礙了 CLTB-OE-sEVs 在 HUVECs 中的作用。在 SH3KBP1 敲低后，sEV-CLTB 對(duì) HUVEC 管形成和萌發(fā)能力的增強(qiáng)作用被逆轉(zhuǎn)。研究人員證實(shí)了 SH3KBP1 是 sEV-CLTB 調(diào)節(jié)內(nèi)皮通透性的關(guān)鍵介質(zhì)。

sEV-CLTB 通過(guò)與 SH3KBP1 相互作用調(diào)節(jié)血管生成和內(nèi)皮屏障功能障礙

結(jié)論

03

本研究確定 CLTB 是肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，其通過(guò)雙重機(jī)制發(fā)揮作用：細(xì)胞內(nèi)激活的 NF-κB-PCLAF 信號(hào)軸促進(jìn)小細(xì)胞外囊泡（sEV）的攝取并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)通過(guò)抑制泛素化介導(dǎo)的降解穩(wěn)定 SH3KBP1 蛋白來(lái)介導(dǎo)血管重塑。CLTB 過(guò)表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，而臨床前模型表明，靶向 CLTB 或 SH3KBP1 與索拉非尼聯(lián)合使用可抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 CLTB 作為治療靶點(diǎn)的重要性，并為 HCC 的雙通路干預(yù)提供了理論依據(jù)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508613

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