隨著生活方式的改變，糖的攝入量，尤其是葡萄糖和果糖的攝入量顯著增加。過量攝入糖已被證明與腫瘤和炎癥性疾病有關(guān)。果糖直接介導(dǎo)先天免疫反應(yīng)；然而，它是否能夠直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫仍是未知數(shù)。

2025年8月26日，四川大學(xué)華西醫(yī)院張敦房、美國國立衛(wèi)生研究院陳萬軍、四川大學(xué)華西醫(yī)院仝愛平共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)高果糖攝入通過促進(jìn)T輔助細(xì)胞1 (Th1)和T輔助細(xì)胞17 (Th17)的生成來加速炎癥性腸病 (IBD) 的發(fā)展。

結(jié)果表明，果糖通過增強(qiáng)雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 (mTORC1) 的活化（通過谷氨酰胺代謝依賴性途徑）直接促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化?；钚匝?(ROS) 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 的活化也參與了果糖誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞生成。此外，二甲雙胍可以通過抑制mTORC1活化和降低ROS介導(dǎo)的TGF-β活化來逆轉(zhuǎn)果糖誘導(dǎo)的Th1和Th17細(xì)胞生成。最終，研究確定二甲雙胍可作為一種體內(nèi)治療藥物，緩解高果糖攝入引起的T細(xì)胞炎癥和結(jié)腸炎加重。該研究揭示了高果糖攝入通過直接促進(jìn)T細(xì)胞免疫而破壞免疫穩(wěn)態(tài)并加劇炎癥性腸?。↖BD）這一此前未知的副作用，并表明二甲雙胍是一種潛在的治療藥物，可以逆轉(zhuǎn)長期高果糖攝入引起的T細(xì)胞免疫失衡。

蔗糖和高果糖玉米糖漿（HFCS）是食品中添加最廣泛的糖類，導(dǎo)致人體葡萄糖和果糖攝入量大幅增加。高糖攝入與多種疾病的發(fā)生或發(fā)展相關(guān)，包括高血糖癥、2型糖尿病、腫瘤和心血管疾病。高果糖攝入是眾所周知的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、結(jié)腸癌和其他代謝性疾病的主要原因。近年來，大量流行病學(xué)證據(jù)表明，過量攝入富含果糖的含糖飲料與胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險增加顯著相關(guān)，并與乳腺癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。高果糖攝入對腫瘤影響的調(diào)控機(jī)制也逐漸被研究闡明。在某些腫瘤中，例如肺癌、急性髓系白血病和前列腺癌，腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)主要果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5（由Slc2a5基因編碼）的表達(dá)，從而增強(qiáng)其吸收和利用果糖的能力。近期研究表明，高果糖水平可通過腸道菌群產(chǎn)生的乙酸增強(qiáng)O-連接β-N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）的?；?，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生。另一項(xiàng)研究報告稱，高果糖可通過增強(qiáng)腸道細(xì)胞存活率和增加營養(yǎng)吸收來促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)展。然而，其對免疫系統(tǒng)的影響尚未引起足夠的重視。

近年來，全球結(jié)腸炎發(fā)病率顯著上升。飲食習(xí)慣的改變被認(rèn)為是發(fā)病率上升的主要原因之一。我們之前的研究表明高糖攝入可能通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β) 的激活和 T 輔助細(xì)胞 17 (Th17) 的分化而加重結(jié)腸炎。另一項(xiàng)研究表明，膳食糖，包括葡萄糖、果糖和蔗糖，可能通過改變微生物群落而加重結(jié)腸炎。Jones 等人發(fā)現(xiàn)果糖可以通過細(xì)胞代謝重編程促進(jìn)脂多糖 (LPS) 刺激的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β (IL-1β)。然而，另一項(xiàng)研究報告稱果糖抑制M1 樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長，這表明果糖對巨噬細(xì)胞的影響應(yīng)該與特定的組織微環(huán)境密切相關(guān)。最近，Zhang等人報道，高果糖攝入可增加雷帕霉素復(fù)合物1的機(jī)制靶點(diǎn)（mTORC1）的激活，通過促進(jìn)糖酵解中間體的積累來上調(diào)脂肪細(xì)胞中的瘦素表達(dá)，從而有助于荷瘤小鼠的CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些研究結(jié)果表明，果糖可以通過影響脂肪組織間接影響T細(xì)胞免疫。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)果糖能夠通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的代謝重編程來調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)，并通過促進(jìn)脂肪組織的瘦素表達(dá)間接調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞免疫，但它是否能夠直接調(diào)節(jié)獲得性免疫，尤其是T細(xì)胞免疫，仍然缺乏足夠的研究。

在腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中，果糖誘導(dǎo)的代謝重編程均導(dǎo)致雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）信號通路的激活。mTOR通路能夠整合免疫微環(huán)境中的各種信號，調(diào)控免疫細(xì)胞的多種功能，包括免疫細(xì)胞的生長、凋亡和分化。研究表明，當(dāng)CD4+T細(xì)胞中的mTOR信號通路缺陷時，即使在適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)條件下，CD4+T細(xì)胞也無法分化為效應(yīng)T細(xì)胞。目前，對于果糖對T細(xì)胞代謝影響的研究還缺乏系統(tǒng)深入，甚至T細(xì)胞是否能夠有效地攝取和利用果糖尚不明確。因此，果糖是否通過mTOR信號通路調(diào)控T細(xì)胞的分化和功能尚未得到揭示。近期研究表明，T細(xì)胞缺乏果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5的表達(dá)，提示T細(xì)胞可能無法有效利用果糖。值得注意的是，據(jù)報道，果糖代謝可上調(diào)巨噬細(xì)胞中的谷氨酰胺代謝。此外，谷氨酰胺代謝已被證實(shí)能夠促進(jìn)不同細(xì)胞類型中mTOR信號通路的激活。因此，果糖是否能夠通過上調(diào)谷氨酰胺代謝來激活T細(xì)胞中的mTOR信號通路，進(jìn)而直接調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞的分化和功能具有重要的研究意義。

該研究揭示，高果糖攝入通過促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1（Th1）和Th17細(xì)胞的生成，加劇了葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和CD4CD25+?CD45RBhiT細(xì)胞移植誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。研究進(jìn)一步證明，果糖通過谷氨酰胺代謝依賴性途徑上調(diào)mTORC1，從而促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化?；钚匝?(ROS) 誘導(dǎo)的潛伏性TGF-β 激活也參與了果糖誘導(dǎo)的 Th17 細(xì)胞生成。基于這些發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步證明二甲雙胍通過抑制 mTORC1 激活來逆轉(zhuǎn)果糖誘導(dǎo)的 Th1 和 Th17 細(xì)胞生成。二甲雙胍還可以通過降低 ROS 介導(dǎo)的 TGF-β 激活來抑制 Th17 細(xì)胞生成。這些發(fā)現(xiàn)突顯了高果糖攝入在促進(jìn) T 細(xì)胞炎癥方面一種此前未被發(fā)現(xiàn)的副作用，而二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)這種副作用，二甲雙胍是一種很有前景的臨床治療藥物。

圖1 高果糖攝入可促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫 （圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02359-9