不圓 發(fā)自 凹非寺
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老年癡呆又有新的研究進展了，靈丹妙藥居然是鋰？

Nature最新報道：補充大腦中天然的鋰儲備可以預防甚至逆轉阿爾茨海默病。

一篇名為《鋰缺乏與阿爾茨海默病的發(fā)生》的研究表明，當大腦中的鋰濃度下降時，不僅會出現記憶衰退，還會出現被稱為淀粉樣蛋白斑塊和tau纏結的阿爾茨海默病的神經學特征。

研究還通過小鼠實驗發(fā)現，一種特殊類型的鋰補充劑不僅能逆轉這些神經的病變，還能消除記憶障礙，使大腦恢復至更年輕健康的狀態(tài)。

如果臨床試驗得到證實，其意義將是深遠的——癡呆癥影響全球超過5500萬人；大多數患有阿爾茨海默病。

網友評價：大腦不過是另一個鋰電池。

老藥新用

此前，鋰的“主戰(zhàn)場”是精神藥物。

在十九世紀和二十世紀初，鋰被宣傳為一種調節(jié)情緒的健康補品；在二十世紀七十年代，鋰被用于雙相情感障礙的標準治療方法。

然而，科學家們注意到：在雙相情感障礙患者中，服用鋰的人腦衰老速度比不服藥的人慢。

在研究阿爾茲海默?。ˋD）的分子機理時，論文發(fā)現內源性鋰（Li）在大腦中動態(tài)調節(jié)，并在衰老過程中有助于認知功能的維持，并且，鋰是唯一在輕度認知障礙（MCI）患者大腦中顯著減少的金屬，而MCI是AD的前兆。

上圖顯示了一個腦內鋰水平正常的鼠和鋰缺乏的鼠的大腦差異，鋰水平正常鼠的淀粉樣蛋白斑塊（左上）和tau纏結（左下）更少。

過去，大多數鋰鹽臨床試驗測試的是碳酸鋰形式。而該論文的研究團隊發(fā)現，淀粉樣斑塊極易捕獲碳酸鋰——而乳清酸鋰等其他形式則能避免被捕獲。

當研究者給小鼠施用低劑量乳清酸鋰時，發(fā)現這種化合物不僅能逆轉疾病相關的腦損傷，還能恢復動物的記憶功能；碳酸鋰則未顯現同等療效。這一發(fā)現或許可以解釋先前臨床試驗結果不一致的原因。

盡管小鼠實驗的研究結果未必總能直接適用于人類，但鑒于多方證據的支持，研究者們持審慎樂觀態(tài)度。

具體發(fā)現

為探究金屬離子穩(wěn)態(tài)在阿爾茨海默?。ˋD）中的作用，研究采用電感耦合等離子體質譜法（ICP–MS）檢測了認知功能正常（NCI）的老年人、遺忘性輕度認知障礙（MCI）患者和AD患者的腦組織和血液中27種常見和微量金屬。

檢測部位包括前額葉皮層（PFC，AD受影響顯著的區(qū)域）和小腦（相對未受影響）。

結果發(fā)現，在所有檢測的金屬中，僅鋰（Li）在前額葉皮層中MCI和AD患者的水平顯著降低。

MCI和AD患者的前額葉皮層鋰皮層-血清比率和總皮層鋰均值和中位數均顯著降低，但在小腦中無顯著變化。

在第二組獨立隊列中，AD患者的前額葉皮層鋰水平也顯著降低。相比之下，MCI和AD患者的血清鋰均值與對照組無顯著差異。

其他幾種金屬在AD中的皮層-血清比值也發(fā)生了變化，但在MCI中沒有變化；而鋰的變化顯示出所有分析金屬中最低的調整P值。

這些結果表明，在MCI和AD中，大腦中的內源性鋰穩(wěn)態(tài)受到干擾。

鋰會被Aβ沉積物捕獲并降低其生物利用度

先前已有研究表明多種金屬與β淀粉樣蛋白（Aβ）的相互作用。

為了確定淀粉樣蛋白沉積是否會影響鋰的分布，研究團隊進行了激光吸收（LA）電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS），并與額葉皮層中無斑塊區(qū)域相比，對淀粉樣蛋白斑塊中的鋰進行了定量。

在所有MCI和AD病例中，均檢測到Aβ斑塊中鋰的濃度顯著升高，且從MCI到AD呈增加趨勢。

與對照非認知障礙（NCI）病例相比，PFC非斑塊部分的平均和中位數鋰水平在AD中顯著降低。

為進一步探究鋰與Aβ的關系，研究團隊還考察了表現出廣泛Aβ沉積的J20 Aβ前體蛋白（App）轉基因小鼠皮質內源性鋰的分布情況。

激光誘導電感耦合等離子體質譜（LA-ICP-MS）顯示，12個月大的J20小鼠皮質Aβ沉積物中的鋰濃度比鄰近無斑塊皮質區(qū)域高約3-4倍。

此外，皮質亞組分分析表明，J20小鼠非斑塊皮質部分中的鋰含量顯著低于野生型小鼠，這與淀粉樣蛋白沉積物對鋰的捕獲相一致。

相比之下，在淀粉樣蛋白沉積發(fā)生前3個月大的J20小鼠，其可溶性皮質部分中的鋰含量與同齡野生型小鼠相比沒有減少。

綜合這些結果，表明鋰被Aβ沉積物捕獲，降低了其生物利用度。

鋰缺乏會加速AD模型小鼠的Aβ沉積和神經元磷酸化tau的積累

為探究內源性鋰的生物學特性，研究采用化學合成飼料喂養(yǎng)小鼠，該飼料在熱量和營養(yǎng)成分（包括鋰濃度）上與常規(guī)谷物基鼠糧完全相同。

維持該飲食的小鼠，其血清和皮層鋰水平與老年人群處于相似范圍，且均值無顯著差異。當選擇性去除飼料中的鋰（降低92%）時，小鼠血清鋰均值下降89%，非斑塊皮層組分鋰均值下降47-52%。

為探究內源性鋰減少的病理效應，研究選用以下三種小鼠模型：(1)3xTg AD模型（同時積累Aβ沉積和磷酸化tau蛋白）14；(2)J20 AD模型（主要積累大量Aβ沉積）13；(3)無AD病理的衰老野生型小鼠。

結果顯示，在鋰缺乏飲食下維持的3xTg和J20小鼠在海馬體中Aβ沉積顯著增加（圖a,b）。在鋰缺乏飲食五周后，觀察到淀粉樣斑塊負荷增加，并且隨著長期治療持續(xù)增加。

在老齡野生型小鼠中，鋰缺乏飲食使皮質鋰含量降低了約50%。這導致皮質和海馬體中Aβ42（AD的主要致病性Aβ種類）顯著增加，以及Aβ40增加的趨勢。

結果顯示，鋰缺乏加速了AD小鼠模型中的Aβ沉積，并增加了老齡野生型小鼠中的Aβ42水平。

為探究內源性鋰穩(wěn)態(tài)與tau蛋白病理的關系，對在3xTg小鼠中檢測了與神經原纖維纏結（NFT）形成相關的磷酸化tau亞型進行研究?？煞譃樵缙陔A段標志物（pSer202-tau）和晚期階段標志物（pSer396/Ser404-tau）。

在鋰缺乏的3xTg小鼠海馬神經元中，pSer202-tau和pSer396/Ser404-tau均增加了3-4倍（圖d,e）。

受影響的神經元中的一部分在硫熒光素S陽性結構中顯示出升高的磷酸化tau，這些結構類似于NFT。

與Aβ相似，在鋰缺乏飲食的五周后即可觀察到升高的磷酸化tau，并且隨著長期治療的進行繼續(xù)增加。

這些結果表明鋰缺乏促進了神經元磷酸化tau的積累。

內源性鋰可以保護記憶衰退

研究團隊進一步評估了內源性鋰在AD病理條件下及正常衰老過程中對認知功能的影響。

通過Morris水迷宮實驗發(fā)現，對3xTg小鼠施用缺鋰飲食顯著損害了學習能力（圖g）和長期記憶（圖h,i）。

3xTg小鼠的鋰缺乏還導致了Y迷宮和新物體識別測試中記憶的顯著缺陷（圖j,k）。

此外，衰老的缺鋰野生型小鼠在莫里斯水迷宮（圖m,n）和新物體識別測試（圖o）中也表現出顯著的記憶喪失。

此外，在開放場測試中，施用缺鋰飲食的3xTg小鼠的游泳速度、可見平臺識別或表現沒有顯著變化，這與視覺感知、運動活動和探索行為的完整一致；在衰老野生型小鼠中，認知缺陷的出現也不伴隨上述功能的顯著改變。

可以得出，內源性鋰既能緩解AD病理相關的記憶損傷，也能延緩正常衰老過程中的記憶衰退。

內源性鋰廣泛影響腦轉錄組和蛋白質組的組成

接下來，研究團隊分析了鋰缺乏對海馬體（MCI和AD疾病進展的早期部位）中細胞群體轉錄組的影響。

在3xTg小鼠接受鋰缺乏飲食5周后，研究團隊對海馬體進行了單核RNA測序（snRNA-seq）分析，分別分析了鋰缺乏組和對照組小鼠的64772個和54374個高質量細胞核。

基于先前驗證的細胞類型特異性標記物的表達，在鋰缺乏5周后，解析的細胞類型的相對豐度沒有變化。

差異表達基因（DEGs）分析顯示，興奮性神經元、顆粒細胞和抑制性神經元，以及少突膠質細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質祖細胞（OPCs）中存在顯著的轉錄組變化。

在興奮性神經元中，突觸信號傳導、組織和傳遞的Gene Ontology（GO）術語下調，而電子傳遞和神經退行性變及阿爾茨海默?。ˋD）通路上調。下調的突觸基因包括Homer1、Grm3、Mef2c、Lrrk2、Grik1、Grik3、Btbd9、Dlgap3和Dlgap4。

在少突膠質細胞中，軸突包裹和髓鞘化，以及神經元投射發(fā)育的GO術語顯著下調。下調的髓鞘相關基因包括Mbp、Mog、Mag、Plp1和Opalin。

在星形膠質細胞中，神經退行性變通路、電子傳遞鏈和單價陽離子轉運上調。

對鋰缺乏3xTg小鼠海馬體的蛋白質組學分析顯示，突觸和髓鞘蛋白成分的豐度顯著降低，而神經炎癥、脂質代謝和線粒體膜組織相關蛋白的豐度增加。

這些結果表明，內源性鋰廣泛影響腦轉錄組和蛋白質組的組成。

鋰缺乏的轉錄組廣泛地與人類阿爾茨海默病病理的轉錄組重疊

結合最近一項對來自患有不同阿爾茨海默病病理類型的活體個體皮質活檢樣本進行的小RNA測序研究，研究團隊發(fā)現，人類活檢研究中表現出早期Aβ沉積的樣本顯示出與鋰缺乏飲食的3xTg小鼠在差異表達基因上的細胞類型特異性重疊。

一致的差異表達基因包括興奮性和抑制性神經元中上調和下調的基因、小膠質細胞和Oligodendrocyte中上調的基因，以及少突膠質細胞中下調的基因。

在診斷為阿爾茨海默?。ㄔ诨顧z前或活檢后一年內）且同時具有Aβ和磷酸化tau病理的人類皮質樣本中，與鋰缺乏差異表達基因的重疊更為廣泛。

一致的差異表達基因包括興奮性和抑制性神經元、小膠質細胞和少突膠質細胞中上調和下調的基因，以及星形膠質細胞、內皮細胞和Oligodendrocyte中上調的基因。

由此得出，鋰缺乏的轉錄組廣泛地與人類阿爾茨海默病病理的轉錄組重疊。

內源性鋰有助于維持突觸和髓鞘的完整性

上述研究發(fā)現，參與突觸信號傳導和結構的基因在鋰缺乏時普遍下調。

在鋰缺乏的3xTg和野生型小鼠中通過戈爾吉染色檢測到樹突棘的丟失（圖f），同時突觸前和突觸后蛋白突觸蛋白和PSD-95的免疫標記減少（圖g,h）。

鋰缺乏3xTg海馬體的蛋白質組學分析證實了突觸蛋白的豐度降低。

因此，內源性鋰有助于維持老年小鼠大腦中的突觸。

與此同時，鋰缺乏下調了少突膠質細胞中髓鞘相關基因的表達，并減少了髓鞘相關蛋白的豐度。

熒光髓鞘標記顯示，長期鋰缺乏后3xTg小鼠的髓鞘顯著減少（圖i）。這與鋰缺乏的3xTg和野生型小鼠中少突膠質細胞、Oligodendrocyte前體細胞和軸突數量的減少有關（圖j）。

為評估髓鞘超微結構，對鋰缺乏和對照3xTg小鼠的大腦腳進行了透射電子顯微鏡檢查，發(fā)現鋰缺乏小鼠的神經元軸突周圍電子致密髓鞘鞘變薄，g-ratio（內軸突直徑與軸突直徑加髓鞘纖維直徑之比）顯著升高，這與軸突髓鞘減少一致。

這些結果表明，內源性鋰有助于維持髓鞘的完整性。

鋰缺乏會以與AD重疊的方式改變小膠質細胞的轉錄組特征

單核RNA測序（snRNA-seq）分析顯示，鋰缺乏會導致表達穩(wěn)態(tài)標記基因Cx3cr1的小膠質細胞減少，而表達Apoe基因的小膠質細胞增多，這與AD中觀察到的反應性小膠質細胞狀態(tài)相似。

為深入探究鋰對小膠質細胞的調控機制，研究從腦組織中分離出活性小膠質細胞進行深度RNA測序分析。分離獲得的小膠質細胞純度高，且未表現應激相關標記物。

RNA測序結果顯示，鋰缺乏在3xTg和野生型小鼠的小膠質細胞中均引起了顯著的轉錄組變化，且兩組間的變化存在高度重疊。

在3xTg和野生型小鼠的小膠質細胞中，鋰缺乏上調的基因主要富集在與AD和神經退行性病變通路、電子傳遞鏈和呼吸作用、淀粉樣纖維形成調控、翻譯過程和氧化應激相關的GO條目中；而下調的基因則主要富集在DNA損傷應答、細胞應激反應、細胞物質內吞和蛋白質分解代謝過程等GO條目中。

鋰缺乏的野生型小鼠小膠質細胞的轉錄組變化顯著富集了全基因組關聯研究(GWAS)確定的多個AD風險基因，包括Apoe、Trem2、Bin1、Clu、Picalm、Cd33、H2-Eb1（HLA-DRB1同源基因）、Inpp5d、Abca1、Abca7和Adam10（基因組注釋多標記分析[MAGMA]，錯誤發(fā)現率[FDR]<0.05）。

研究團隊還觀察到鋰缺乏小膠質細胞的轉錄組特征與AD小膠質細胞，特別是表達糖蛋白NMB（GPNMB）的小膠質細胞存在顯著重疊（3xTg小鼠P<10-21，野生型小鼠P<10-14），這類小膠質細胞會隨著AD進展而擴增。

另外，GPNMB表達在鋰缺乏的小膠質細胞中顯著上調。

由此可得，鋰缺乏會以與AD重疊的方式改變小膠質細胞的轉錄組特征。

進一步研究鋰缺乏引發(fā)的小膠質細胞反應性變化，免疫標記顯示，鋰缺乏會顯著增加3xTg小鼠中CD68免疫反應性小膠質細胞的數量，并上調小膠質細胞中GPNMB和脂蛋白脂肪酶（LPL）的蛋白表達水平。這兩種蛋白均為AD中小膠質細胞反應性的標志物。

在另一種轉基因AD小鼠模型J20中，鋰缺乏同樣增加了CD68+反應性小膠質細胞的密度。

為探究功能改變，研究團隊在體外用脂多糖（LPS）刺激分離的小膠質細胞。結果顯示，來自鋰缺乏野生型小鼠的小膠質細胞顯示出促炎細胞因子（IL-6、TNF和G-CSF）以及免疫激活趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5和CXCL2）的釋放增加。

與對照組相比，來自鋰缺乏野生型小鼠的小膠質細胞對Aβ42的攝取能力及其后續(xù)降解作用均顯著降低。

這些結果表明，鋰缺乏會導致小膠質細胞呈現促炎性反應狀態(tài)并損害其Aβ清除功能。

GSK3β的激活參與了鋰缺乏相關的多種病理過程

研究團隊隨后通過Ingenuity/IPA網絡分析差異表達基因（DEGs），鑒定了受鋰缺乏影響的信號通路。分析顯示Wnt/β-catenin信號通路受到顯著影響，預測該通路在小膠質細胞、興奮性神經元和少突膠質細胞中均被抑制。

免疫標記結果顯示，在鋰缺乏的3xTg和野生型小鼠海馬CA1區(qū)神經元中，核內β-catenin水平顯著降低。同時，鋰缺乏的少突膠質細胞和小膠質細胞中也觀察到核β-catenin水平的下降。

β-catenin信號通路的核心調控因子是絲氨酸-蘇氨酸激酶GSK3β，該激酶通過磷酸化β-catenin促進其被蛋白酶體降解。

GSK3β的另一底物是tau蛋白。在AD中，GSK3β可磷酸化tau蛋白，而鋰缺乏的3xTg小鼠顯示tau蛋白磷酸化水平升高3-4倍。

在3xTg小鼠中，鋰缺乏會提高海馬CA1區(qū)神經元、少突膠質細胞和小膠質細胞中的總GSK3β水平。

對鋰缺乏小鼠海馬組織的蛋白質組學分析進一步證實了總GSK3β蛋白水平的升高。

GSK3β mRNA水平也因鋰缺乏而升高，這與GSK3β表達增加的結果一致。

此外，GSK3β通過酪氨酸216位點的自磷酸化被激活，該位點在AD患者中磷酸化水平升高。

鋰缺乏顯著提高了3xTg和野生型小鼠海馬CA1區(qū)神經元和少突膠質細胞中pTyr216-GSK3β的水平。GSK3β Ser9位點的磷酸化會抑制其活性，雖然該位點的絕對磷酸化水平未發(fā)生改變，但pSer9與總GSK3β的比值降低，這與GSK3β活性升高相一致。

相比之下，肌醇水平（在藥理濃度下可通過肌醇單磷酸酶被鋰調節(jié)）并未因內源性鋰缺乏而發(fā)生改變。

為評估GSK3β在鋰缺乏致病效應中的作用，研究團隊對鋰缺乏的3xTg小鼠施用GSK3β抑制劑CHIR99021，結果顯示，CHIR99021治療逆轉了鋰缺乏相關的小膠質細胞活化，并使多種促炎細胞因子和趨化因子水平恢復正常。

此外，用CHIR99021孵育來自鋰缺乏野生型小鼠的原代小膠質細胞，可恢復其對Aβ42的攝取和降解能力。

使用第二種GSK3β抑制劑PF-04802367也獲得了類似結果。

更重要的是，用CHIR99021治療鋰缺乏的3xTg小鼠，可逆轉升高的Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，并恢復少突膠質細胞數量及髓鞘堿性蛋白（MBP）的表達。

這些結果表明，GSK3β的激活參與了鋰缺乏相關的多種病理過程。

鋰替代療法

由于觀察到鋰在輕度認知障礙（MCI）和阿爾茨海默?。ˋD）患者中被淀粉樣蛋白沉積物螯合，促使研究團隊尋找與淀粉樣蛋白結合能力降低的治療性鋰鹽。推測鋰離子與Aβ沉積物的靜電相互作用取決于鋰鹽的電離能力，而電離能力較低的鋰鹽可能表現出較弱的淀粉樣蛋白螯合作用。

為直接評估電離能力，研究團隊測量了16種鋰鹽的電導率。

與有機鋰鹽相比，包括臨床標準藥物碳酸鋰（Li2CO3，以下簡稱LiC）在內的無機鋰鹽顯示出顯著升高的電導率（P=8×10-4），這表明其電離能力更強；而乳清酸鋰（C5H3LiN2O4，以下簡稱LiO）在廣泛的鋰濃度范圍內表現出最低的電導率，因此被選作與臨床標準LiC進行進一步比較的對象。

進一步探究電導率能否預測鋰與AD中積聚的Aβ聚合體的結合能力，通過平衡透析結合實驗發(fā)現，在體外實驗中，鋰能夠與人工合成的人源Aβ1-42形成的纖維原和寡聚體結合。

這種結合呈現飽和特性，并存在兩個結合區(qū)間：高親和力區(qū)間（0-2微當量/升）覆蓋了腦組織和血清中鋰的生理濃度范圍；低親和力區(qū)間則對應于臨床藥理劑量濃度。值得注意的是，在廣譜鋰濃度范圍內，LiC對Aβ42纖維原和寡聚體的結合親和力均顯著高于LiO。

為深入探究鋰與Aβ的體內相互作用，研究團隊通過飲用水對J20和3xTg小鼠進行低劑量（4.3 μEq/L鋰濃度）LiO和LiC給藥，使血清鋰濃度維持在老年人群和小鼠的生理范圍內。

低劑量LiO或LiC給藥后，血清和海馬鋰水平無顯著差異。

然而，在3xTg和J20小鼠中，LiC給藥后鋰在Aβ斑塊中高度富集，而LiO給藥后的斑塊鋰富集程度顯著降低。

更重要的是，在3xTg和J20小鼠的非斑塊腦實質中，僅LiO能顯著提高鋰水平，LiC則無此效應。

這些結果表明，與LiC相比，LiO具有更低的淀粉樣蛋白螯合能力，并能更有效地提升腦內非斑塊區(qū)域的鋰濃度。

當對成年3xTg小鼠施用LiO時，生理劑量幾乎完全阻斷了Aβ斑塊沉積和磷酸化tau蛋白積累；相比之下，LiC或乳清酸鈉對照組均未產生顯著效果

進一步探究LiO能否逆轉老年小鼠更晚期的病理改變。結果顯示，對9至18月齡的3xTg小鼠進行LiO給藥，可顯著降低海馬區(qū)Aβ斑塊負荷和磷酸化tau陽性NFT樣結構的密度，而相同劑量的LiC則無顯著作用。

在Aβ沉積廣泛存在的高齡J20小鼠中，LiO也能使Aβ斑塊負荷降低約70%。

這些結果表明，LiO在減少Aβ沉積和磷酸化tau蛋白積累方面具有顯著療效。

LiO能顯著提高突觸標記物PSD-95的表達水平，增強髓鞘相關MBP的免疫反應性并增加少突膠質細胞數量，而LiC則無此效應。在老年3xTg小鼠中，LiO抑制小膠質細胞增生和星形膠質細胞增生的效果也顯著優(yōu)于LiC。

低劑量LiO給藥（LiC無效）還可降低海馬CA1區(qū)神經元和白質中的總GSK3β水平，減少活化型pTyr216-GSK3β含量，并提高核內β-catenin水平。

對LiO治療的3xTg小鼠海馬組織進行RNA測序分析顯示，與以下GO條目相關的基因表達下調：翻譯過程、電子傳遞鏈、神經退行性病變通路、阿爾茨海默病、β-catenin降解和白細胞介素-1信號傳導。

而與以下GO條目相關的基因表達上調：突觸組織與信號傳遞、神經元突起形態(tài)發(fā)生以及學習或記憶。

這些GO條目與鋰缺乏引起的改變相似，但變化方向相反。

LiO對學習記憶相關基因的調控作用促使我們進一步探究其對3xTg小鼠認知功能的影響（該模型小鼠較野生型表現出記憶損傷）。

結果顯示：最低劑量（4.3 μEq/L）的LiO幾乎完全逆轉了記憶損傷，而碳酸鋰（LiC）和乳清酸鈉對照組均未產生顯著改善。

此外，在淀粉樣蛋白病理晚期階段的老年J20小鼠中，LiO也能顯著改善其學習能力和空間記憶。

值得注意的是，LiO對游泳速度、可見平臺定位能力及曠場測試中的運動功能均無顯著影響。

這些數據表明，LiO不僅能抑制AD樣病理改變、神經炎癥和突觸丟失，還能有效恢復記憶功能。

鋰與大腦老化

為探究鋰對正常腦衰老的影響，研究團隊對12至24月齡的野生型小鼠施用低劑量乳清酸鋰（LiO，4.3 μEq/L鋰濃度）。該處理僅使血清和皮層鋰平均水平輕微升高，其濃度范圍仍與未處理小鼠的內源性鋰水平重疊。

LiO幾乎完全阻斷了海馬體、皮層和胼胝體中與年齡相關的小膠質細胞和星形膠質細胞增生。

此外，LiO還顯著降低了衰老相關的促炎細胞因子IL-6和IL-1β的產生。

與年輕成年小鼠相比，老年小鼠分離的小膠質細胞降解Aβ42的能力顯著降低，體內LiO治療可逆轉這種與年齡相關的Aβ降解能力衰退。

通過在培養(yǎng)體系中用LiO孵育小膠質細胞系BV2也獲得了類似結果：LiO顯著提升BV2細胞對Aβ42的攝取和降解能力，而對照藥物乳清酸鈉則無顯著效果。

這些結果表明，LiO不僅能減輕與年齡相關的神經炎癥改變，還能恢復小膠質細胞清除Aβ的能力。

突觸丟失與認知衰退是小鼠腦衰老的典型特征。野生型小鼠經LiO給藥后，海馬CA1和CA3區(qū)神經元中與年齡相關的樹突棘丟失得到有效預防，而對照鹽乳清酸鈉（NaO）則無顯著作用。

重要的是，通過Morris水迷宮測試證實，LiO可顯著逆轉衰老相關的學習記憶能力衰退，且不影響游泳速度或可見平臺定位能力。LiO還能阻止新物體識別記憶的年齡相關性下降。

值得注意的是，長期給予老年野生型、3xTg或J20小鼠LiO治療，均未改變血清尿素氮、肌酐或促甲狀腺激素（TSH）水平。

這些結果表明，低劑量LiO能在無毒性證據的前提下，有效預防小鼠與年齡相關的促炎性改變、突觸丟失及認知功能衰退。

這些發(fā)現促使研究者繼續(xù)探究正常衰老人群中內源性腦鋰水平與認知韌性的關系。

已知突觸前蛋白complexin 1和2（調控突觸小泡胞吐作用）的表達水平可預測對AD的抵抗能力。在無MCI或AD的老年個體中，complexin 1和2的表達水平與大腦皮層/血清鋰比值呈高度顯著正相關。

此外，皮層鋰濃度與工作記憶測試評分（P=0.04）和簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）表現（P=0.02）均呈正相關。

這些在正常衰老小鼠和人類中獲得的結果共同表明，鋰穩(wěn)態(tài)可能對認知韌性具有重要貢獻。

網友們所關心的

該研究在網上引發(fā)了廣泛討論，網友們普遍抱持樂觀態(tài)度，期望早日落實研究成果。

也有網友提出了一些亟待解答的不足，例如淀粉樣斑塊的形成機制，以及鋰的副作用等問題。

該論文的作者之一布魯斯·揚克納表示：市場上的抗淀粉樣蛋白療法“并不能阻止衰退，也無法恢復功能”。

就目前的情況而言，正如他所說：

• 我們還沒有阿爾茨海默病的青霉素。

參考鏈接：
[1]https://x.com/Nature/status/1953117964560891915
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-025-02471-4?utm_source=x&utm_medium=social&utm_campaign=nature&linkId=16117602