作者:閔
早期患者一直是廣大癌癥病友眼中的幸運兒,畢竟“一刀解千愁”的概念在病友心中根深蒂固。在影視作品中,患癌的主角歷經(jīng)千辛萬苦終于通過手術(shù)迎來新生,最終迎來大團圓的結(jié)局。曾經(jīng)這樣的故事橋段讓很多癌癥病友神往,希望自己也可以有這樣的機會告別病痛,可現(xiàn)實中我卻發(fā)現(xiàn)越來越多的早期術(shù)后病友甚至來不及享受手術(shù)成功的喜悅就開始為不知何時到來的復(fù)發(fā)開始犯愁,為什么別人可以長期不復(fù)發(fā)、術(shù)后輔助該怎么做等等問題如潮水一般把他們淹沒。
隨著一些術(shù)后靶向輔助治療的研究成功,很多驅(qū)動基因陽性的術(shù)后患者開始琢磨是否自己也可以模仿,其中就包括MET突變的患者。那么對于MET突變的患者而言,術(shù)后輔助治療可以選擇靶向嗎,他們的預(yù)后又是如何呢,離MET抑制劑用于術(shù)后輔助還差哪些條件呢?
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MET基因與手術(shù)預(yù)后
在大多數(shù)剛接觸腫瘤的病友眼中只要能做手術(shù)的都是早期,但我們知道根據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移情況將手術(shù)患者再分為I-IIIA期,分期越晚復(fù)發(fā)風(fēng)險越大。大量的案例積累發(fā)現(xiàn)隨著分期上升,5年生存率呈下降趨勢,意味著越容易復(fù)發(fā)。
除了分期以外,NCCN指南中確實羅列了一些經(jīng)典的高危因素,諸如:
1、低分化腫瘤(含神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤);
2、血管、氣管浸潤;
3、臟層胸膜受累;
4、淋巴結(jié)狀態(tài)不明(Nx);
5楔形切除。
若患者攜帶高危因素,即便分期相同,也要比無高危因素的患者有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。
隨著分子病理的研究越來越多,學(xué)者們開始探索驅(qū)動基因?qū)τ谛g(shù)后患者預(yù)后的影響。MET基因作為非小細胞肺癌常見驅(qū)動基因之一,自然也在其中。2020年ASCO大會上一則簡報首先匯報了I-III期NSCLC患者中MET外顯子14跳躍突變(后簡稱“MET 14跳突”)的發(fā)生率約2.8%,該數(shù)據(jù)與既往中晚期患者的數(shù)據(jù)相近;其次發(fā)現(xiàn)約有5.3%的患者同時攜帶MET擴增,且攜帶MET擴增共突變與更差的DFS(通俗稱的“復(fù)發(fā)時間”)相關(guān)。早在2010年已有類似報道,提示MET擴增水平越高(≥5拷貝/細胞)總生存期越短。
這些研究的樣本量參差不齊且大多為回顧性研究,尚缺乏大樣本的前瞻性研究提供更強有力的證據(jù),目前我們只能說MET突變,尤其是MET擴增或許與更差的手術(shù)預(yù)后相關(guān)。
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靶向藥物與術(shù)后輔助鞏固
靶向藥如今已經(jīng)基本占穩(wěn)了中晚期不可手術(shù)非小細胞肺癌一線治療的地位,并且正在拓展它們的應(yīng)用領(lǐng)域,向著手術(shù)患者的術(shù)后輔助鞏固發(fā)出沖擊。ADAURA研究當年橫空出世,納入IB-III期EGFR突變的術(shù)后患者隨機分組,分別給與奧希替尼或安慰劑,主要終點為DFS,次要終點為2、3、5年DFS率以及總生存率,結(jié)果證實奧希替尼可顯著延長DFS并有生存率提升。
ADAURA研究的成功不僅讓奧希替尼順理成章的進入NCCN指南,成為當下早期EGFR突變的術(shù)后患者輔助治療的標準方案,還為術(shù)后靶向輔助治療打開了新世界的大門。緊隨其后,ALK突變的患者也迎來了屬于自己的靶向輔助研究。ALINA研究納入接受手術(shù)切除的IB-III期ALK陽性的非小細胞肺癌患者并隨機1:1分入兩組,分別接受阿來替尼和化療輔助治療,以DFS為主要終點,結(jié)果也證實阿來替尼相較于化療更加延長早期ALK陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)時間,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。
上述術(shù)后靶向輔助研究的成功迅速提升了靶向藥在這方面的地位,越來越多EGFR或ALK陽性的早期術(shù)后患者在選擇輔助鞏固方案時會傾向選擇靶向藥,一方面為了爭取盡量延長復(fù)發(fā)時間,另一方面是考慮靶向藥物的副作用相對更容易接受。
輔助治療逐漸迎來了靶向輔助的時代,這是否意味著除了EGFR與ALK外的驅(qū)動基因陽性患者可以照搬模仿呢?
圖片來源:攝圖網(wǎng)
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MET抑制劑術(shù)后輔助的思考
卡馬替尼作為最為耳熟能詳?shù)腗ET抑制劑,其一項名為GEOMETRY-N的研究將會探索卡馬替尼用于新輔助治療以及術(shù)后輔助治療的可行性,盡管研究的主要終點為MPR(病例緩解率),但我們?nèi)孕枰鼛兔卮饍蓚€重要的問題:1、MET抑制劑靶向輔助是否比化療更有優(yōu)勢;2、術(shù)后靶向輔助要用藥多久?
首先是靈魂提問——“MET抑制劑靶向輔助是否比化療更有優(yōu)勢?”
也許很多病友覺得這個問題的答案顯而易見,但事實上并非如此。我們可以參考EGFR術(shù)后靶向輔助研究的發(fā)展過程,盡管現(xiàn)在已明確奧希替尼術(shù)后輔助鞏固可延遲復(fù)發(fā)甚至可以延長總生存,但在此之前的一代EGFR-TKI術(shù)后輔助研究ADJUVANT研究(吉非替尼 vs 化療)卻并未能證明總生存有獲益(允許化療輔助復(fù)發(fā)后使用靶向藥治療),直到EVAN研究同樣使用一代EGFR-TKI藥物(厄洛替尼),將納入人群限制在III期術(shù)后患者才成功證明有生存期獲益。這些研究的成功或失敗在告訴我們術(shù)后靶向輔助并非一定優(yōu)于化療,藥物之間療效的差異、患者自身分期的區(qū)別都在影響方案的收益。
盡管有關(guān)公戰(zhàn)秦瓊的嫌疑,但MET抑制劑橫向與EGFR抑制劑的療效對比,其ORR和PFS等關(guān)鍵指標大致與一代EGFR-TKI接近,與三代略有差距。
那么問題來了,MET抑制劑的術(shù)后輔助是否會像一代EGFR-TKI那樣,只有III期患者能獲益,對分期更早的患者可能與化療類似獲益不明顯呢?
第二個問題——“術(shù)后靶向輔助要用藥多久?”
術(shù)后與不可手術(shù)畢竟是兩個群體,用藥不應(yīng)該是無休無止的,遲早會要面臨停藥,那么到底吃一年、兩年還是三年,在有其他更權(quán)威的證據(jù)出現(xiàn)前,我們能依靠的只有成功的臨床試驗和它的方案設(shè)計。
EVAN與ADAURA研究作為EGFR突變較為成功的術(shù)后輔助研究,它們方案中的用藥周期具有極高的參考價值,EVAN研究入組后服用厄洛替尼2年,ADAURA研究則是要求入組后服用奧希替尼3年。同理再到ALK方面,ALINA研究的用藥周期又設(shè)定回兩年。
我們遵守這些研究的設(shè)計,吃夠相應(yīng)的時間能最大程度的保證我們復(fù)制研究結(jié)論。相較于隨心而定毫無根據(jù)的吃半年、一年或者兩年、三年,遵守研究設(shè)計無疑是更加穩(wěn)妥的選擇。MET抑制劑尚無這樣的研究,沒有足夠權(quán)威的參考,用藥時間顯然不能草率決定。
除了上述兩個核心問題以外,諸如醫(yī)保報銷、開藥支出以及復(fù)發(fā)后處理等等問題也是需要嚴肅思考。
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總結(jié)
術(shù)后靶向輔助隨著EGFR、ALK突變的幾項關(guān)鍵性研究大獲成功后給驅(qū)動基因陽性的病友們帶來了極大的希望,可以在手術(shù)的基礎(chǔ)上再次爭取延遲復(fù)發(fā)和更長的生存期。早期術(shù)后人群中MET陽性(含MET 14跳突與MET擴增)的人群比例與不可手術(shù)患者相近,同樣面臨選擇化療輔助或是靶向輔助的難題。
綜合EGFR、ALK突變的相關(guān)研究的成敗,術(shù)后靶向輔助顯然沒有那么簡單,藥物自身療效、病人自身分期以及用藥時間等等問題都需要考慮,方案設(shè)計不當或者分期選擇不明不僅僅是浪費幾年藥錢,還不一定比化療更延長復(fù)發(fā)和總生存期,甚至可能讓復(fù)發(fā)后直接少一個選項并只?;熞粭l道。
我們期待GEOMETRY-N研究以及其他更多的MET抑制劑的術(shù)后輔助研究,希望它們能夠給我們更加清晰和明確的指導(dǎo)。
圖片來源:攝圖網(wǎng)
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