導(dǎo)讀

近日，英國(guó)牛津大學(xué)（University ofOxford）Darren J. Dixon和荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)（Vrije Universiteit Amsterdam）Trevor A. Hamlin課題組聯(lián)合報(bào)道了一種通過(guò)BIMP（bifunctional iminophosphorane）催化的張力釋放去共軛反應(yīng)，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)了亞烷基環(huán)丙烷ACPs（alkylidenecyclopropanes）的簡(jiǎn)易合成。通過(guò)對(duì)基礎(chǔ)催化劑體系的微調(diào)，該反應(yīng)可拓展至含酯基、酰胺基、氧膦基和酮羰基等多種官能團(tuán)的底物。通過(guò)設(shè)計(jì)特定底物并重新調(diào)控催化劑的亞氨基磷單元，該轉(zhuǎn)化還可成功應(yīng)用于常見(jiàn)殺蟲(chóng)劑氯菊酯的單一立體異構(gòu)體及一系列環(huán)丙烷類(lèi)殺蟲(chóng)劑核心骨架的合成。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-09485-y。

（圖片來(lái)源：Nature）

正文

小環(huán)碳環(huán)化合物的對(duì)映選擇性構(gòu)建一直是有機(jī)化學(xué)家面臨的持久挑戰(zhàn)。盡管ACPs這類(lèi)小環(huán)碳環(huán)化合物具有重要的商業(yè)價(jià)值，但其對(duì)映選擇性合成路線(xiàn)仍有待進(jìn)一步發(fā)展。值得注意的是，ACPs可轉(zhuǎn)化為環(huán)丙烷骨架，其廣泛存在于藥物分子（如抗新冠病毒藥物Nirmatrelvir1）以及天然和合成農(nóng)用化學(xué)品（如氯菊酯2）中。最近，英國(guó)牛津大學(xué)Darren J. Dixon和荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)Trevor A. Hamlin課題組報(bào)道了一種通過(guò)BIMP催化的張力釋放去共軛反應(yīng)，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)了ACPs的簡(jiǎn)易合成。該轉(zhuǎn)化可應(yīng)用于殺蟲(chóng)劑氯菊酯及一系列環(huán)丙烷類(lèi)殺蟲(chóng)劑核心骨架的合成，具有重要的實(shí)用價(jià)值（Figure 1a）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

作者首先選擇測(cè)試底物3a進(jìn)行研究（Figure 1b）。第一代BIMP催化劑（C1-C5）具有單一立體中心，能高效促進(jìn)去共軛反應(yīng)，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率（68-98%）獲得目標(biāo)產(chǎn)物。雖然產(chǎn)率普遍較高，但對(duì)映選擇性受堿強(qiáng)度影響顯著。催化劑C4表現(xiàn)出較好的對(duì)映控制（75% ee），而堿性更強(qiáng)的PCy3衍生亞氨基磷（C3）則無(wú)效（0% ee）。有趣的是，盡管氫鍵供體強(qiáng)度不同，硫脲催化劑C2（-49% ee）和脲類(lèi)催化劑C4/C5（75%/67% ee）均能實(shí)現(xiàn)良好對(duì)映控制，且脲類(lèi)催化劑平均產(chǎn)率更高。隨后作者研究了第二代BIMP催化劑（C6-C11），其在亞氨基磷遠(yuǎn)端引入α-氨基酰胺基團(tuán)以改善對(duì)映控制。單立體中心的C6對(duì)映選擇性較低（-11% ee），產(chǎn)率中等（52%）；而引入第二立體中心（C7）將對(duì)映選擇性提升至42% ee，產(chǎn)率保持48%。通過(guò)增大近端立體中心R2的位阻可進(jìn)一步提高選擇性。二苯甲基（C8）使對(duì)映選擇性達(dá)-63% ee，苯基（C9）提升至76% ee，叔丁基（C10）則達(dá)到81% ee。通?？拷鼇啺被椎牧Ⅲw中心決定產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型（S-中心得R-產(chǎn)物，反之亦然），但C6因缺乏次級(jí)立體中心影響催化劑構(gòu)象而例外。最終作者采用PPh3衍生的亞氨基磷（C11）降低堿性，在乙醚溶劑中以0.05M濃度高效獲得3b（96%產(chǎn)率，95% ee）。

此外，作者還研究了α,β-不飽和酮類(lèi)底物以拓展該反應(yīng)的適用范圍（Figure 1c）。底物4a的對(duì)映選擇性控制和產(chǎn)物E/Z構(gòu)型調(diào)控帶來(lái)了新挑戰(zhàn)。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)研究，作者發(fā)現(xiàn)C11的非對(duì)映異構(gòu)體C12是該轉(zhuǎn)化的高效催化劑。底物4a在120分鐘內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物4b，并表現(xiàn)出優(yōu)異的非對(duì)映選擇性（>20:1 d.r.），但對(duì)映選擇性控制完全失效，表明催化劑導(dǎo)致了酸性更強(qiáng)的酮體系外消旋化。通過(guò)縮短反應(yīng)時(shí)間可有效挽救對(duì)映選擇性（120分鐘(0% ee)→5分鐘(24% ee)→0.5分鐘(65% ee)）。最終在-78°C低溫條件下反應(yīng)2小時(shí)，以99%產(chǎn)率、>20:1 d.r.和93% ee獲得ACP產(chǎn)物4b。

（圖片來(lái)源：Nature）

接下來(lái)，作者考察了該反應(yīng)的底物適用范圍（Figure 2）。將環(huán)己基（3a）替換為環(huán)戊基（5a）時(shí)反應(yīng)活性不受影響（96%產(chǎn)率），5小時(shí)內(nèi)獲得產(chǎn)物5b（94% ee）。雜環(huán)體系同樣適用，產(chǎn)物6b和7b分別獲得95%和96% ee。烯丙酯底物8a也能高效轉(zhuǎn)化（75%產(chǎn)率，97% ee）。在C11催化下，含正丙基和芐酯的底物9a在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化為9b，表現(xiàn)出優(yōu)異的(Z)-構(gòu)型選擇性（>20:1 d.r.）、95% ee和97%產(chǎn)率。由于α-質(zhì)子的酸性，產(chǎn)物9b在反應(yīng)條件下會(huì)逐漸外消旋化，其單晶X-射線(xiàn)衍射確認(rèn)為(R)-構(gòu)型。甲酯10b和異丁酯11b分別在2小時(shí)和3小時(shí)內(nèi)形成，均保持優(yōu)異的非對(duì)映（>20:1 d.r.）和對(duì)映選擇性（97%和94% ee）。

此外，作者還考察了各類(lèi)官能化烷基鏈的兼容性。在低溫條件下，氯代烷基底物12b可以以79%產(chǎn)率和94% ee獲得單一非對(duì)映體。OTBS和苯基取代的底物（13b-14b，16b-17b）均能高效轉(zhuǎn)化，對(duì)映選擇性普遍超過(guò)90%，且多為單一非對(duì)映體。底物16a因TBS基團(tuán)的位阻效應(yīng)，非對(duì)映（89:11）和對(duì)映選擇性（86% ee）略有下降。針對(duì)環(huán)丙烯橋亞甲基碳的取代基效應(yīng)，作者測(cè)試了四種酯類(lèi)（Et、i-Pr、t-Bu、Bn）。盡管位阻增加，所有底物（18a-21a）均保持高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性。無(wú)酯基底物22a反應(yīng)24小時(shí)后，仍可以以97%產(chǎn)率和90% ee獲得產(chǎn)物22b。

對(duì)于含酮基的底物23a，反應(yīng)經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為烯酮23b，以> 20:1 d.r.和98% ee精準(zhǔn)構(gòu)建三個(gè)立體中心。底物24a（含甲酯和乙基鏈）在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化為24b（99%產(chǎn)率，>20:1 d.r.，90% ee），為理論計(jì)算研究提供了理想?yún)⒄?。作者在?yōu)化條件下對(duì)酰胺類(lèi)底物進(jìn)行了測(cè)試。叔丁酰胺25a因γ-質(zhì)子酸性降低需1小時(shí)轉(zhuǎn)化，但仍保持>20:1 d.r.和98% ee；烯丙酰胺26b（2小時(shí)，73%產(chǎn)率，97% ee）；環(huán)戊基酰胺27b（93%產(chǎn)率，99% ee，單晶確認(rèn)R-構(gòu)型且80小時(shí)內(nèi)無(wú)消旋）；對(duì)甲氧基苯基酰胺29a轉(zhuǎn)化為29b（>99%產(chǎn)率，94% ee），延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間后可進(jìn)一步環(huán)化為29c（>20:1 d.r.，97% ee）。此外，磷氧化物底物30a可以以95%產(chǎn)率和99% ee得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

接下來(lái)，作者使用催化劑C12來(lái)考察酮類(lèi)底物范圍。環(huán)戊烷取代的31a（4小時(shí)，90%產(chǎn)率，99% ee）和對(duì)甲氧基苯基酮32a（97%產(chǎn)率，>20:1 d.r.，84% ee）均可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。雖對(duì)映選擇性略有下降，但仍表現(xiàn)出優(yōu)異的非對(duì)映控制。

（圖片來(lái)源：Nature）

截至2020年，擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑占全球殺蟲(chóng)劑銷(xiāo)售額的25%，但目前其合成方法中直接對(duì)映選擇性手段仍十分有限。為實(shí)現(xiàn)這些結(jié)構(gòu)在不對(duì)稱(chēng)催化產(chǎn)物中的構(gòu)建，作者設(shè)計(jì)了一種改良策略，其通過(guò)在去質(zhì)子化位點(diǎn)引入醇保護(hù)基，促使雙鍵遷移形成烯醇醚，經(jīng)脫保護(hù)后可獲得易于官能團(tuán)化的醛類(lèi)化合物，同時(shí)一步確立兩個(gè)立體中心（Figure 3）。采用該策略，底物33a經(jīng)催化劑C13催化能以90%收率高效生成產(chǎn)物33b，并展現(xiàn)優(yōu)異的非對(duì)映選擇性（>20:1）和對(duì)映選擇性（98% ee）。進(jìn)一步應(yīng)用該催化體系，作者成功完成了氯菊酯的六步不對(duì)稱(chēng)全合成（98% ee），并拓展至七氟菊酯（35b）、四氟苯菊酯（36b）和聯(lián)苯菊酯（37b）等醛類(lèi)前體的合成（>97% ee，1小時(shí)內(nèi)）。該催化體系對(duì)非醚鏈類(lèi)底物同樣有效，如橋環(huán)己基螺環(huán)丙烯38a能以> 20:1 d.r.和99% ee選擇性在2小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化。此外，通過(guò)對(duì)39b的低溫DIBAL-H還原（收率44%，97% ee）和22b的立體選擇性環(huán)氧化（>20:1 d.r.，90% ee），驗(yàn)證了該催化產(chǎn)物的衍生化潛力。

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最后，作者通過(guò)DFT計(jì)算對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了考察（Figure4）。作者首先以化合物24a為模板底物研究了環(huán)丙烯酯的反應(yīng)路徑。催化劑C11與24a通過(guò)氫鍵形成復(fù)合物Int1，經(jīng)計(jì)算比較所有可能的去質(zhì)子化/再質(zhì)子化過(guò)渡態(tài)構(gòu)型發(fā)現(xiàn)，能量最低的TS1-Z過(guò)渡態(tài)可立體選擇性地生成二烯醇中間體Int2。再經(jīng)TS2-R或TS2-S質(zhì)子化，其中最低能過(guò)渡態(tài)TS2-R生成與實(shí)驗(yàn)絕對(duì)構(gòu)型相符的(R)-產(chǎn)物P-1（ΔΔG?=4.2 kcal mol?1）。TS2-R的幾何優(yōu)勢(shì)源于底物24a與催化劑結(jié)合口袋的互補(bǔ)匹配：硫脲S-酰胺H的分子內(nèi)氫鍵固定了BIMP催化劑"左臂"構(gòu)象，形成三維限定空間以減小再質(zhì)子化位阻。能量分解分析揭示該體系存在多種分子間/內(nèi)穩(wěn)定相互作用（氫鍵、CH-π等）。

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總結(jié)

Darren J. Dixon和Trevor A. Hamlin課題組開(kāi)發(fā)了一種新穎高效且適用廣范的ACPs與環(huán)丙烷合成方法。兩種BIMP催化劑在酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、酮類(lèi)及膦氧化物等多種底物中均展現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性和選擇性。通過(guò)底物設(shè)計(jì)和催化劑堿性亞氨基磷單元的優(yōu)化，該策略可成功應(yīng)用于(1R,3R)-順式氯菊酯的全合成，為重要的殺蟲(chóng)劑骨架提供了全新對(duì)映選擇性合成路徑。

文獻(xiàn)詳情：

Catalytic enantioselective synthesis of alkylidenecyclopropanes .

Jonathan C. Golec, Dong-Hang Tan, Ken Yamazaki, Eveline H. Tiekink, Kirsten E. Christensen, Trevor A. Hamlin * and Darren J. Dixon * .

Nature ,2025

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09485-y

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