作者：閔

非小細胞肺癌有9大驅(qū)動基因，這是很多病友已經(jīng)非常熟悉的常識。攜帶驅(qū)動基因突變的患者可以嘗試靶向治療，盡管有些驅(qū)動基因的靶向藥療效可能與化療不相上下，但至少多出一種治療方式。有些病友想如韓信點兵一樣，希望自己的驅(qū)動基因多多益善，那樣可能就會增加更多出路，但，事情真的會如此發(fā)展嗎？

1

王不見王，驅(qū)動基因之間有互斥性

非小細胞肺癌的九大驅(qū)動基因（EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、HER2、KRAS、NTRK），在廣大病友中早已是耳熟能詳，大約有60%的非小細胞肺癌患者攜帶以上其中之一。

EGFR是突變率最高的驅(qū)動基因，約有近50%的NSCLC患者可能會攜帶EGFR突變；KRAS盡管靶向治療的表現(xiàn)不盡如人意，它的出場率倒是不低，一般認為15%-30%的患者可能攜帶KRAS突變（歐美人群會相對高一些）；ALK有“鉆石突變”的美譽，其靶向療效極大的延長了患者的生存周期，通常認為約有3%-7%的患者攜帶該突變；其余如ROS1、RET、MET、BRAF、HER2、NTRK等驅(qū)動基因的突變率相對較低，約為1%-3%之間。

圖片來源：自制

鑒于驅(qū)動基因陽性可多一條靶向治療的路可以走，有些病友就好奇為什么很少人會同時攜帶兩個、三個乃至更多的驅(qū)動基因突變，突變越多選擇不是也就越多嘛？多年研究發(fā)現(xiàn)同時攜帶超過一個驅(qū)動基因的情況之所以如此之少，是由于驅(qū)動基因之間自身有互斥性，若攜帶其中一個，則會大大降低其他驅(qū)動基因突變的概率。

Ferdinandos Skoulidis等分別以EGFR與KRAS為基準，測算了它們與ALK、ROS1、RET、MET等驅(qū)動基因共同出現(xiàn)的概率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是以EGFR為基準，還是以KRAS為基準，驅(qū)動基因間都趨于互斥，共突變的情況極少[1]。

其實驅(qū)動基因之間存在“互斥”的現(xiàn)象早在十年前就已有學者注意到了，只是至今尚無切實的證據(jù)及理論闡明這當中的原因。曾有學者提出兩種解釋，一則是部分驅(qū)動基因是在同一個信號通路的上下游，同時存在兩種驅(qū)動基因激活突變對腫瘤細胞來說其功能是一樣的，并不會疊加作用，作用上而言是冗余的；另一個理論則是猜測同時存在兩種或以上的驅(qū)動基因可能對腫瘤細胞而言是有害的，可能會加速細胞周期，引發(fā)細胞衰老或死亡。遺憾的是，這兩種理論似乎很難通過各種實驗得到證實。

無論如何，至少我們知道驅(qū)動基因之間就像是小說中的“王不見王”，極少同時存在，一個病人在發(fā)病時大概率只會攜帶一種驅(qū)動基因突變。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

2

兩虎相爭，共突變會互相影響

P53作為抑癌基因，是最常見的突變之一，有不少回顧性研究提示攜帶P53共突變的人群使用靶向藥的中位耐藥時間要短于無此突變的人群，因此很多EGFR或者ALK陽性的患者會為此擔心，病友群中也是隔三差五就有相關(guān)的討論。

這種現(xiàn)象提示有些共突變可能會縮短靶向藥的用藥時間，那么驅(qū)動基因共突變是會有類似情況，還是如部分病友所想那樣，可以先正常使用一種靶向藥，等耐藥后再換另一種驅(qū)動基因?qū)陌邢蛩?，實現(xiàn)循環(huán)且互不影響呢。

KRAS在05年前后就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)對EGFR-TKI藥物有負面作用，隨后又有研究進一步證實攜帶KRAS共突變會縮短EGFR-TKI藥物的中位PFS以及降低有效率[2]。有研究提示攜帶如MET擴增、HER2擴增這樣的驅(qū)動基因共突變會縮短EGFR陽性患者的用藥時間。不僅EGFR存在這種現(xiàn)象，ROS1也有類似情況，除ROS1-ALK、ROS1-MET有通用的靶向藥物以外，其他驅(qū)動基因共突變組合都存在不同的負面影響[3]。

總之，驅(qū)動基因之間并非部分病友想象的那樣和諧，同時發(fā)生突變能否增加治療機會不提，倒是確實會互相影響，互相縮短耐藥時間，如同兩虎相爭最終導致兩敗俱傷。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

3

背后捅刀，耐藥后會有旁路激活

EGFR可謂是研究最早的驅(qū)動基因，目前已經(jīng)有三代藥物上市，后續(xù)的四代以及更多藥物也在不斷地研發(fā)中。自一代EGFR-TKI藥物在國內(nèi)上市至今已有10多年時間，因此EGFR-TKI藥物的大致耐藥機制已經(jīng)被學者們解析出來。

EGFR-TKI藥物主要的耐藥機制分為EGFR依賴型和非EGFR依賴型兩大類，EGFR依賴型即指EGFR自身位點突變導致的耐藥，如一代藥的主要耐藥機制EGFR T790M以及三代藥耐藥后可能出現(xiàn)的EGFR C797S突變等，而非EGFR依賴型指的是旁路激活，通俗而言就是新增其他基因突變。旁路激活以MET擴增、ALK融合等驅(qū)動基因突變?yōu)榇恚渌T如P53等突變，即意味著新增其他驅(qū)動基因會導致原本的EGFR-TKI耐藥，不過聯(lián)合對應的靶向藥物可一定程度抑制耐藥。

同樣的情況也存在于ALK融合突變，目前其耐藥機制同樣分為ALK依賴型和非ALK依賴型兩大類。非ALK依賴型也是指繼發(fā)出現(xiàn)旁路激活，可能新增的基因突變種類繁多，其中以EGFR、MET、RET、BRAF等驅(qū)動基因為代表。

如我們所看到的，驅(qū)動基因在發(fā)病初期很少共同出現(xiàn)，但它們就像是潛伏著的毒蛇，當原本的驅(qū)動基因被靶向藥物壓制，其他的驅(qū)動基因就開始蠢蠢欲動，伺機幫助腫瘤細胞抵抗靶向藥物的壓力。水能載舟亦能覆舟，盡管后續(xù)出現(xiàn)驅(qū)動基因突變可以嘗試聯(lián)藥克制耐藥，但也是由于它們的出現(xiàn)才使得原本控制良好的病情再次變化。

4

總結(jié)

驅(qū)動基因與其對應的靶向治療在當下的非小細胞肺癌治療中越來越重要，攜帶基因突變相當于為患者治療增加了一種治療方式。然而這種突變并非多多益善，它們本身就具有互斥性，極少在發(fā)病初期同時出現(xiàn)。即使初診就存在驅(qū)動基因共突變，也不意味著1+1＞2，相反它們會相互影響，縮短單一靶向藥的耐藥時間。驅(qū)動基因在初診時很少共同出現(xiàn)，在耐藥后卻反而會出現(xiàn)，互相為耐藥機制之一，若出現(xiàn)此情況，則需要聯(lián)合對應靶向藥來克服耐藥。

所以，驅(qū)動基因給我們的治療帶來希望，卻也不是部分病友想象中那樣百利無一害，我們需要更加客觀的看待驅(qū)動基因以及它們帶來的影響。

參考文獻

[1]. Skoulidis F, Heymach J V. Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(9): 495-509.

[2]. Wang F, Diao X Y, Zhang X, et al. Identification of genetic alterations associated with primary resistance to EGFR-TKIs in advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR sensitive mutations[J]. Cancer Communications, 2019, 39(1): 7.

[3]. Yang, X., Tang, Z., Li, J., Jiang, J., & Liu, Y. Progress of non-small-cell lung cancer with ROS1 rearrangement[J]. Frontiers in molecular biosciences,2023, 10, 1238093.

審批碼TAB0051557-108647

有效期為2025-08-11至2026-08-10

資料過期，視同作廢