隨著新適應(yīng)證的獲批，他汀是否會被徹底取代，成為臨床關(guān)注的焦點。

撰文丨凌駿

責(zé)編丨汪 航

近日，降血脂領(lǐng)域迎來了歷史性時刻，全球相關(guān)指南或?qū)㈦S之改寫。

7月31日，諾華公司宣布，旗下長效降脂療法inclisiran的適應(yīng)證拓展，正式獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA ）批準(zhǔn)，無需聯(lián)合其他藥物，每年注射兩針，即可用于降低高脂血癥患者的血脂水平。

過去幾十年來，盡管降血脂領(lǐng)域新療法、新方案進(jìn)展飛速，但對于高脂血癥人群，每日服用傳統(tǒng)的他汀類藥物， 仍是一線推薦 的必備治療方案 ，是動脈粥樣硬化性心血管疾病 （ ASCVD ） 防治的基石。

上海瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥教授對“醫(yī)學(xué)界”表示，“此次新適應(yīng)證的獲批， 意味 在 ASCVD 的 一級預(yù)防人群 中， 可以單用 inclisiran ，無需 在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)用，或是僅限定在 他汀不耐受 的 人群中單獨使用 。這 是一個 非常 大的轉(zhuǎn)變。 ”

“擺脫他汀”？

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前，我國的 心血管病人數(shù)達(dá)到3.3億，每年約458萬人死于心血管病，占全民死因構(gòu)成的40%以上 。其中， 動脈粥樣硬化性心血管疾病 （ASCVD），包括腦卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。

而ASCVD發(fā)病的重要風(fēng)險因素，是以低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C ） 升高為主的高脂血癥 。作為最常見的體檢指標(biāo)之一，研究表明， LDL-C升高會大大增加心梗、腦梗甚至猝死發(fā)生的風(fēng)險。

inclisiran屬于小干擾 RNA （ siRNA ） 藥物，是小核酸藥物的一種，也是迄今為止在ASCVD防治領(lǐng)域中 ， 第一個臨床可及的長效小核酸療法。它能在體內(nèi)精準(zhǔn)地實現(xiàn) “ 基因沉默 ” ， 阻斷 致病基因翻譯合成為蛋白質(zhì)的過程。

具體到 治療 高脂血癥， 該療法 能在體內(nèi) 通過 抑制 相關(guān) 基因的蛋白合成和分泌， 促進(jìn) LDL-C的 分解代謝，且 由于siRNA藥物半衰期較長，作用可持續(xù)半年， 因此 實現(xiàn)了 “ 一針管半年 ” 的血脂控制。

2021年12月，美國 FDA 批準(zhǔn)inclisiran上市，成為首款siRNA類降膽固醇藥物。

2023年8月，inclisiran進(jìn)一步獲我國國家藥監(jiān)局認(rèn)可，在患者“ 接受過最大耐受劑量的他汀類藥物治療后，血脂水平仍不達(dá)標(biāo) ”“ 他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌證 ”等前提下，用于治療 成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常患者。

而此次正式“擺脫他汀”，獲批作為單獨用藥，陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，這或是基于 V-MONO臨床 III 期的試驗結(jié)果。

2025年5月，發(fā)布在《美國心臟病學(xué)會雜志》（ JACC ）的研究表明，在6個月隨訪期內(nèi)， inclisiran單藥治療 組患者 LDL-C 水平的降幅，明顯優(yōu)于安慰劑組和 膽固醇吸收抑制劑 治療組， 對比此前 經(jīng) 他汀類藥物治療 的 患者 ， 觀察 到的 療效 結(jié)果一致 。

按照 目前各國的心腦血管疾病相關(guān)防治指南，他汀 類藥物 仍是 不可替代的 一線推薦藥物 。 而 隨著 此次新適應(yīng)證的獲批 ，他汀 是否會被徹底取代 ， 成為了臨床關(guān)注的焦點。

他汀是否會退出“歷史舞臺”？

今年 4月7日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng) 公示， inclisiran 的新適應(yīng)證申請已獲得受理。雖然暫未披露具體是何種適應(yīng)證，但業(yè)內(nèi)普遍推測，新適應(yīng)證同樣 和 單藥用于ASCVD的一級預(yù)防相關(guān)。

瑞金醫(yī)院是 inclisiran 中國單藥治療臨床研究—— CHINA-MONO 的研究中心之一，陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，目前該研究已經(jīng)鎖庫，預(yù)計不久將發(fā)布結(jié)果。

但陳楨玥指出，需要注意的是， MONO 系列研究，旨在評估 inclisiran 單藥治療的安全性和降低 LDL-C 的療效，并未納入心血管獲益終點評估。

陳楨玥 解釋， LDL-C 是防治ASCVD的首要血脂干預(yù)靶標(biāo)，但有些藥物在降低LDL-C水平的同時 ， 不能證實可有效降低心血管風(fēng)險， 就 如煙酸類藥物。 “ 而 FDA批準(zhǔn)inlisiran單藥適應(yīng)證 ， 應(yīng)該是基于療效和安全性 數(shù)據(jù) 上，推斷其LDL-C的降幅可能帶來相關(guān)人群的獲益。 ”

“ 而 相比之下，過去幾十年里，他汀類藥物的臨床研究，涵蓋了所有心血管疾病的一級、二級預(yù)防人群，包括急性、慢性冠脈綜合征、卒中、糖尿病、高血壓等，幾乎是全覆蓋，同時真實世界的使用經(jīng)驗和隨訪時間非常長，療效和安全性證據(jù)極其充分。”陳楨玥表示。

陳楨玥 還 推測，美國 FDA 僅憑 LDL-C 降幅就批準(zhǔn)了 inclisiran 單藥適應(yīng)證，和患者依從性的考量有關(guān)，“越來越多證據(jù)表明，依從性已成為心血管疾病的獨立危險因素?！?/p>

盡管他汀療效明確，但患者需要每日服藥，“ 我們在治療過程中發(fā)現(xiàn)，患者平均 的 用藥依從性不佳， 不少人經(jīng)常 吃吃停停，沒有癥狀就擅自停藥等的情況非常普遍，膽固醇達(dá)標(biāo)率不理想。 ”

“同時，用藥不規(guī)范還會造成膽固醇水平波動，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，增加心腦血管事件的 發(fā)生概率 ?！标悩E玥說 ，這些都在一定程度削減了他汀治療的臨床獲益。

“而小核酸類藥物 一針 注射 ，至少半年內(nèi)患者無法 ‘ 反悔 ’ ，這解決了臨床醫(yī)生最頭疼的依從性問題 ， 能改善患者 LDL-C的降幅和達(dá)標(biāo)率 ， 還 降低了臨床管理成本。 ” 陳楨玥說。

改善生活方式仍至關(guān)重要

站在醫(yī)生的角度，陳楨玥表示， 隨著 inclisiran 單藥適應(yīng)證的獲批，還能一定程度 解決醫(yī)生“合理用藥”的問題。

盡管尚未在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)，但臨床實踐中，一些情況下醫(yī)生可能會出現(xiàn)“超適應(yīng)證用藥”的情況。 陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，“我們偶爾會遇到患者，出于個人原因，反復(fù)強調(diào) 不愿每日吃藥，如果要每天用他汀，他/她寧愿不治了?！?/p>

“這種情況下，醫(yī)生可能會在充分的心血管風(fēng)險評估和溝通的前提下，以患者為中心制定 治療方案，但一般會在病歷 上寫明， 是出于 患者 強烈意愿， 拒絕口服用藥 ，要求使用相關(guān)藥物， 表明 不是違背指南 ， 而是遵循以患者為中心的原則?！?陳楨玥說。

值得注意的是，目前 inclisiran 還有多項臨床試驗正在進(jìn)行之中，包括ASCVD一級預(yù)防和二級預(yù)防的心血管終點研究等。

但即 便最終均得出積極結(jié)果，陳楨玥表示，能否徹底取代他汀，還需要結(jié)合膽固醇合成代謝的機(jī)制、藥效學(xué)及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素綜合評估，可能會有不同風(fēng)險人群的優(yōu)先推薦。

公開資料顯示，相比廉價的他汀， 目前inclisiran 在 國內(nèi)的定價約為9988元，尚未納入醫(yī)保，每年患者需自費承擔(dān)2萬元左右的治療費用。

陳楨玥表示，目前在心血管疾病的一級預(yù)防中，從他汀、膽固醇吸收抑制劑到PCSK9單抗和小核酸類藥物，“臨床已經(jīng)不缺干預(yù)手段，關(guān)鍵是 在臨床 管理策略上 ，未來如何 讓患者 更好地遵從醫(yī)囑、長期依從，最終實現(xiàn)獲益 的 最大化。”

但不管是哪類療法， 陳楨玥 還 提醒， “ 膽固醇有1/3左右是‘吃進(jìn)來’的。我經(jīng)常告誡患者， 無論 是 用 口服藥還是注射針劑，生活方式改善是最基礎(chǔ)且安全有效又經(jīng)濟(jì)的治療手段，可以幫助膽固醇達(dá)標(biāo)，進(jìn)而延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化病變，減少心梗、腦梗的發(fā)生。”

參考文獻(xiàn)：

[1]我國每年約458萬人死于心血管?。∪珖f(xié)委員胡盛壽呼吁采取一項重要防控舉措！，https://baijiahao.baidu.com/s?id=1809916019996629116&wfr=spider&for=pc

[2]Taub, P, Gutierrez, A, Wewers, D. et al. Safety and Lipid-Lowering Efficacy of Inclisiran Monotherapy in Patients Without ASCVD: The VICTORION-Mono Randomized Clinical Trial. JACC. 2025 Jul, 86 (3) 196–208.

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.04.049

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：臧恒佳

編輯：莉 莉

值班編輯：徐李燕

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