代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD，俗稱“脂肪肝”）已成為全球最常見的慢性肝病之一。隨著疾病進展，MASLD的疾病譜包括代謝相關(guān)脂肪肝（MASL）、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）及其相關(guān)纖維化和肝硬化。一旦進入MASH階段，會驅(qū)動疾病從肝纖維化向肝硬化發(fā)展，還與心血管事件、肝外癌癥和死亡風(fēng)險上升密切相關(guān)。盡管已有個別藥物獲批，但可用于阻止或逆轉(zhuǎn)纖維化的有效治療方案仍存在巨大缺口。

近日《柳葉刀》發(fā)表HARMONY 2期試驗的長期數(shù)據(jù)，帶來了FGF21（成纖維細胞生長因子21）類似物efruxifermin的亮眼療效。這款創(chuàng)新療法可顯著改善纖維化，治療96周時高劑量組49%患者實現(xiàn)纖維化改善≥1期且MASH未惡化，在接受活檢的患者中這一比例更是高達75%，且30%患者的病情幾乎完全逆轉(zhuǎn)。

《柳葉刀》同期評論文章指出，efruxifermin讓我們距離MASH合并纖維化的疾病修飾療法更近一步。

截圖來源：The Lancet

FGF21是一種應(yīng)激誘導(dǎo)激素，可調(diào)節(jié)宏量營養(yǎng)素攝入和能量穩(wěn)態(tài)，同時保護肝細胞免受多種應(yīng)激源的侵害。Efruxifermin是一種長效、二價、修飾的人FGF21-Fc融合蛋白。在早期研究中顯示出可帶來纖維化改善和MASH消退（resolution）。

這項名為HARMONY的隨機雙盲對照試驗在美國41家醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)和社區(qū)中心共同完成，納入128例經(jīng)活檢確診為MASH且合并F2-F3期肝纖維化的成人患者。患者1:1:1隨機接受每周皮下注射一次efruxifermin（28 mg或50 mg）或安慰劑治療96周。此次發(fā)表的96周數(shù)據(jù)評估了長期療效。

結(jié)果顯示，96周時，efruxifermin 50 mg組實現(xiàn)研究主要療效終點——纖維化改善≥1期且MASH未惡化的比例顯著更高。

• 在改良意向治療人群中（至少接受一劑研究藥物的126人），efruxifermin 50 mg組在96周時達到纖維化改善≥1期且MASH未惡化的比例顯著高于安慰劑組（49% vs 19%，p=0.003），efruxifermin 28 mg組這一比例為30%，與安慰劑組的統(tǒng)計學(xué)差異不顯著（p=0.19）。

• 在96周完成活檢的88名患者中，50 mg組達到纖維化改善≥1期且MASH未惡化的比例更是高達75%，較安慰劑組（24%）的絕對差異達52%（p<0.0001），efruxifermin 28 mg組這一比例為46%，與安慰劑組的差異依然不顯著。

• 對比此前24周數(shù)據(jù)和此次96周數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，efruxifermin的療效隨時間持續(xù)增強。50 mg組中，24周時實現(xiàn)該療效目標(biāo)的患者中92%在96周仍維持療效，而63%的24周無應(yīng)答者在96周轉(zhuǎn)為應(yīng)答。

▲安慰劑組（綠色）和efruxifermin不同劑量組患者實現(xiàn)不同指標(biāo)的比例，A/C/E為改良意向治療人群數(shù)據(jù)，B/D/F為活檢人群數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[1]）

96周時，efruxifermin兩個劑量組也都有更高比例患者實現(xiàn)其他療效終點：

• MASH消退且纖維化未加重的患者比例更高：在活檢人群中，28 mg組和50 mg組這一比例分別為62%和57%，而安慰劑組僅24%。

• 同時實現(xiàn)MASH消退且纖維化改善的比例更高：在活檢人群中，28 mg組和50 mg組這一比例分別為42%和54%，安慰劑組僅9%。

• 纖維化改善≥2期且MASH未惡化的比例更高：在活檢人群中，28 mg組和50 mg組這一比例分別為31%和36%，安慰劑組僅3%。

另一個值得關(guān)注的數(shù)據(jù)是，在第96周肝活檢且可獲得MRI質(zhì)子密度脂肪分數(shù)的人群中，efruxifermin 50 mg組有30%的患者疾病幾乎完全逆轉(zhuǎn)，實現(xiàn)三重獲益：肝纖維化逆轉(zhuǎn)至≤F1 期，組織學(xué)MASH消退，肝臟脂肪減少至≤5%。efruxifermin 28 mg組這一比例為8%，安慰劑組則無參與者實現(xiàn)該目標(biāo)。

接受efruxifermin治療96周也顯著降低了患者的肝臟脂肪含量（以MRI質(zhì)子密度脂肪分數(shù)評估），28 mg組和50 mg組分別相對降低33.7%和40.8%，而安慰劑組僅降低9.9%。28 mg組和50 mg組分別有16%和31%患者在第96周達到肝臟脂肪正常化（定義為肝臟脂肪含量≤5%），而安慰劑組僅2%患者達到正常化。

此外，efruxifermin治療也顯著降低了肝損傷標(biāo)志物（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）的水平、肝臟硬度。

Efruxifermin對全身代謝的調(diào)節(jié)作用同樣顯著，如降低甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），改善胰島素抵抗指數(shù)等。

圖片來源：123RF

安全性方面，各組不良事件發(fā)生率相近（95%~100%），efruxifermin組的輕中度不良事件比安慰劑組更常見。各組均未報告藥物性肝損傷或死亡。

總體而言，這些結(jié)果支持FGF21類似物對MASH治療的長期益處，目前efruxifermin正在3期試驗中繼續(xù)接受檢驗。期待這款療法獲得更多積極進展，早日為患者帶來新的治療選擇。

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封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Mazen Noureddin , et al., (2025). Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (HARMONY): 96-week results from a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial . The

Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01073-6

[2] Jonathan G Stine. (2025). Efruxifermin: one step closer to disease-modifying therapy in fibrotic MASH. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01147-X

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