題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

肺癌是全世界發(fā)病率最高的癌癥之一，也是全世界癌癥死亡的主要原因。在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率占全球四分之一，肺癌也是中國(guó)癌癥死亡的主要原因。

近年來(lái)，癌癥免疫治療取得了顯著進(jìn)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）已在多種癌癥治療中展現(xiàn)出顯著療效。盡管ICI已經(jīng)改變了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療標(biāo)準(zhǔn)，但肝激酶B1（LKB1）突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)ICI的原發(fā)性耐藥性，并且與更侵襲性的表型相關(guān)。

這類(lèi)腫瘤通常表現(xiàn)為“冷腫瘤”型微環(huán)境，缺乏關(guān)鍵的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。目前，針對(duì)LKB1缺陷肺癌的有效治療手段有限，亟需突破性解決方案。

2025年8月15日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在"Cell Reports Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis in LKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy "的研究論文。

研究顯示，高劑量抗壞血酸（維生素C）能夠選擇性誘導(dǎo)LKB1缺陷的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞發(fā)生焦亡，并激活免疫系統(tǒng)，顯著提高對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用多種人類(lèi)和小鼠肺癌細(xì)胞系，構(gòu)建了LKB1缺陷和LKB1正常的細(xì)胞模型，并進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，使用高劑量維C處理細(xì)胞，或通過(guò)腹腔注射處理小鼠模型，分析了高劑量維C對(duì)LKB1缺陷的非小細(xì)胞肺癌免疫治療效果的影響。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LKB1缺陷的肺癌細(xì)胞在高劑量維C處理后，通過(guò)上調(diào)GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，大量攝取維生素C，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡加劇，誘導(dǎo)LKB1缺陷的NSCLC細(xì)胞焦亡，細(xì)胞死亡率提高。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，高劑量維C通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），并促進(jìn)祖細(xì)胞耗竭 CD8+ T 細(xì)胞（Tpex）擴(kuò)增，重塑免疫微環(huán)境。

小鼠實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，在LKB1缺陷的小鼠模型中，高劑量維C與抗PD-1聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了小鼠的生存期。

單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療顯著增加了Tpex細(xì)胞的比例，并且減少了SPP1+巨噬細(xì)胞的比例。

圖：論文截圖

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，GSDME是焦亡驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，GSDME的缺失會(huì)削弱高劑量維C與抗PD-1聯(lián)合治療的效果。

對(duì)于安全性，臨床前模型顯示，高劑量維C無(wú)明顯毒性。

研究人員表示，這項(xiàng)研究不僅闡明了維C在特定肺癌中的精準(zhǔn)作用機(jī)制，還為聯(lián)合免疫治療提供了新思路。下一步，研究人員計(jì)劃開(kāi)展2期臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證這種療法作為L(zhǎng)KB1突變晚期NSCLC一線(xiàn)治療的有效性和安全性。

綜上，這項(xiàng)揭示了高劑量維C通過(guò)選擇性誘導(dǎo)LKB1缺陷的NSCLC細(xì)胞發(fā)生焦亡，并顯著增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)為L(zhǎng)KB1缺陷NSCLC患者的治療帶來(lái)了新的希望。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102291

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