編者按：

KRAS

作為癌癥中最常見的突變驅(qū)動(dòng)基因之一，因其蛋白表面缺乏可供小分子藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)，被長(zhǎng)期貼上“不可成藥”靶點(diǎn)的標(biāo)簽。自從首次發(fā)現(xiàn)與癌癥的關(guān)聯(lián)以來，全球科學(xué)家在KRAS靶向治療領(lǐng)域的探索從未停歇，目前已有數(shù)款KRAS抑制劑獲批，為曾經(jīng)的“不可成藥”難題提供解決方案。長(zhǎng)期以來，藥明康德也一直通過為合作伙伴提供“一體化、端到端”的CRDMO賦能服務(wù)，助力癌癥治療新藥的開發(fā)，為更多患者點(diǎn)燃生命之光。本文將分享KRAS靶向藥物領(lǐng)域的發(fā)展歷程以及多項(xiàng)前沿進(jìn)展。

KRAS 的發(fā)現(xiàn)故事始于20世紀(jì)70年代，Michael Bishop博士與Harold Varmus博士通過研究雞體內(nèi)的Rous肉瘤病毒，首次發(fā)現(xiàn)

RAS

等癌基因的存在，并證實(shí)其與腫瘤發(fā)展相關(guān)，這一成果讓他們共同獲得了1989年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1978年，Edward Scolnick博士團(tuán)隊(duì)在研究Kirsten肉瘤病毒時(shí)，發(fā)現(xiàn)了另一種與腫瘤相關(guān)的

RAS

基因，并命名為“

KRAS

”（Kirsten RAS）。此后，

HRAS

NRAS

等癌癥相關(guān)基因陸續(xù)被鑒定，共同構(gòu)成

RAS

基因家族。這些基因通過復(fù)雜信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展，成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)。

KRAS的“不可成藥”困境

由于KRAS蛋白表面過于“光滑”，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物的結(jié)合“口袋”，其“不可成藥”困境曾困擾靶向藥物研發(fā)數(shù)十年。

2013年，轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)了。加州大學(xué)舊金山分校的Kevan Shokat團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，KRASG12C突變會(huì)將原本的甘氨酸替換為含巰基的半胱氨酸，這一殘基為共價(jià)抑制劑提供了潛在結(jié)合位點(diǎn)。通過化學(xué)庫篩選，該團(tuán)隊(duì)找到能與

KRAS

G12C半胱氨酸共價(jià)結(jié)合的小分子， 并證實(shí)其可將突變蛋白鎖定在失活態(tài)，進(jìn)而阻斷下游致癌信號(hào)。這一突破為KRAS靶向治療奠定了基礎(chǔ)，此后安進(jìn)（Amgen）基于該機(jī)制研發(fā)的（sotorasib）以及Mirati的（adagrasib）陸續(xù)獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為首批獲批的KRAS靶向療法。

此后，為了克服耐藥性的限制，基于創(chuàng)新抑制策略的新一代KRAS抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。例如， Revolution Medicines開發(fā)的（RMC-6291）通過同時(shí)結(jié)合KRAS G12C與伴侶蛋白cyclophilin A，阻斷了KRAS G12C與RAS效應(yīng)蛋白的結(jié)合，從而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)。在對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床試驗(yàn)中，該療法取得了積極數(shù)據(jù)。

除了KRAS特異性抑制策略，泛KRAS靶向也為更廣泛患者群體帶來希望。例如，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的可抑制24種常見

KRAS

突變中的18種；Revolution Medicines的泛RAS抑制劑在攜帶非

KRAS

G12C突變的肺癌和胰腺癌模型中展現(xiàn)出廣譜抗腫瘤活性，目前已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

圖片來源：123RF

破局KRAS G12D：創(chuàng)新療法的多維探索

當(dāng)G12C的研究逐漸走向成熟，研究者把目光投向更常見也更難對(duì)付的KRAS G12D。作為全球癌癥中最常見的突變之一，不同于G12C，G12D突變將甘氨酸替換為含羧酸基的天冬氨酸。天冬氨酸殘基反應(yīng)活性低且在蛋白暴露區(qū)域豐度高，傳統(tǒng)共價(jià)抑制劑設(shè)計(jì)策略對(duì)此無能為力。

近年來，隨著學(xué)術(shù)界對(duì)KRAS生物學(xué)機(jī)制的深入理解以及新型藥物技術(shù)的突破，針對(duì)KRAS G12D的治療策略也取得了顯著進(jìn)展。目前，多種創(chuàng)新技術(shù)策略正并行推進(jìn)。例如，安斯泰來的ASP-3082采用蛋白降解策略，通過招募E3泛素連接酶直接降解KRAS G12D蛋白，繞開了傳統(tǒng)抑制劑的設(shè)計(jì)瓶頸。該分子已在早期臨床中顯示出強(qiáng)效抗腫瘤活性，目前已進(jìn)入1期臨床開發(fā)階段。另一代表性分子（Revolution Medicines研發(fā)）則采用分子膠原理，誘導(dǎo)KRAS G12D與CYPA 形成三元復(fù)合物，從而阻斷其與下游效應(yīng)蛋白的相互作用。在針對(duì)經(jīng)治胰腺導(dǎo)管腺癌患者的2期臨床試驗(yàn)中，RMC-9805實(shí)現(xiàn)了30%的客觀緩解率和80%的疾病控制率，展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床潛力。

圖片來源：123RF

近日，一項(xiàng)研究通過設(shè)計(jì)能與一種細(xì)胞伴侶蛋白結(jié)合的小分子化合物，在RAS和細(xì)胞伴侶蛋白之間構(gòu)建了全新的蛋白質(zhì)相互作用界面。這一界面可選擇性增強(qiáng)抑制劑與G12D天冬氨酸殘基的共價(jià)結(jié)合，克服了天冬氨酸殘基反應(yīng)活性低的挑戰(zhàn)，為靶向此類“難以成藥”氨基酸突變提供了全新范式。基于此開發(fā)的候選分子在多種

KRAS

G12D突變的臨床前模型中均誘導(dǎo)了深度且持久的腫瘤消退。

在體外研究中，候選分子在

KRAS

G12D突變細(xì)胞系中表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗增殖作用，可顯著抑制ERK磷酸化。在體內(nèi)藥效學(xué)研究中，該分子在攜帶

KRAS

G12D突變的胰腺癌異種移植模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征。單次口服給藥后，血漿暴露量呈劑量依賴性增加， 并能有效實(shí)現(xiàn)對(duì)KRAS G12D的共價(jià)結(jié)合。免疫組化分析進(jìn)一步證實(shí)，藥物可有效阻斷致癌性RAS信號(hào)通路。

在小鼠模型中，該化合物在多數(shù)KRASG12D驅(qū)動(dòng)的腫瘤模型中誘導(dǎo)了腫瘤消退，其中在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和胃癌模型中療效尤為顯著，并且整體安全性良好。值得一提的是，該化合物在顱內(nèi)移植模型中同樣可誘導(dǎo)顯著的腫瘤消退，提示其具備良好的血腦屏障穿透能力，為

KRAS

G12D突變腦轉(zhuǎn)移患者提供了潛在治療可能。論文指出，藥明康德為這項(xiàng)研究提供了賦能支持。

總體而言，這一策略顯著拓展了共價(jià)抑制劑可靶向的癌驅(qū)動(dòng)蛋白及其他相關(guān)致病蛋白的殘基類型，同時(shí)為開發(fā)新型靶向調(diào)控機(jī)制提供了重要思路，展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景。期待這些前沿突破能為更多

KRAS

突變的癌癥患者帶來治療曙光。

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。