作者：Tony

化療常常被形容為是一把“雙刃劍”，一面斬?fù)舭┘?xì)胞不遺余力，一面又誤傷正常細(xì)胞，其可能導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)也是不少患者的心結(jié)。

不過再怎么說，化療在整體上還是利大于弊的，不然早就被請(qǐng)出抗癌隊(duì)伍了，況且如今很多不良反應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下可以有效解決。但是，近期研究發(fā)現(xiàn)，化療在殺死癌細(xì)胞時(shí)，也可能被利用，在不知不覺間喚醒一些“沉睡的臥底”，這又是因?yàn)槭裁茨兀?/p>

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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有一種會(huì)“休眠”的癌細(xì)胞

先來認(rèn)識(shí)一種播散性腫瘤細(xì)胞（DTCs），在臨床上還沒有檢測(cè)到患者有明顯轉(zhuǎn)移灶的時(shí)候，它可能就像蒲公英的種子一般，已經(jīng)悄悄地播散到了遠(yuǎn)端器官。

之所以患者沒有癥狀表現(xiàn)或檢測(cè)也未能發(fā)現(xiàn)，是因?yàn)檫@種腫瘤細(xì)胞可以在遠(yuǎn)端器官保持?jǐn)?shù)年的“休眠狀態(tài)”——既不增殖也不死亡，就像冬眠的動(dòng)物一樣，靜靜地潛伏著，以此逃避系統(tǒng)治療，繼續(xù)存活。

在什么情況下這些休眠的腫瘤細(xì)胞會(huì)恢復(fù)清醒（增殖狀態(tài)），進(jìn)而導(dǎo)致治療后的腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，也是醫(yī)學(xué)上尚未解決的難題之一。而最近中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Cancer Cell》雜志的研究，首次揭示了化療能“喚醒”休眠狀態(tài)的播散性腫瘤細(xì)胞[1]。

其實(shí)從因果關(guān)系上來說，化療強(qiáng)大的殺傷力，正是幸存腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入休眠狀態(tài)的一個(gè)主要原因，而在術(shù)后輔助治療中使用化療的目的，也是要盡量清除這些仍有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛能的播散性腫瘤細(xì)胞。當(dāng)然，化療畢竟做不到除惡務(wù)盡，殘存的播散性腫瘤細(xì)胞總有可能脫離休眠繼續(xù)作妖，只是誰能想到，喚醒它們的也可能是化療呢？

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化療被利用“喚醒”休眠中的癌細(xì)胞

在這項(xiàng)研究中，研究者們使用了兩種從乳腺癌細(xì)胞系中分離的播散性腫瘤細(xì)胞：一種具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力（P1）；一種則處在休眠狀態(tài)（P2）。將它們注射到小鼠體內(nèi)，然后再對(duì)小鼠化療（多柔比星）。

實(shí)驗(yàn)顯示，雖然P1亞群能夠被化療有效打壓，但原本幾乎全部處在休眠狀態(tài)的P2亞群，在化療后突然就“醒過來了”，進(jìn)入增殖狀態(tài)的比例顯著增加、更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。此外，無論是手術(shù)后輔助化療還是術(shù)前新輔助化療，都會(huì)激活播散性腫瘤細(xì)胞加劇肺轉(zhuǎn)移。

研究者們還發(fā)明了一個(gè)叫“DormTracer”的追蹤系統(tǒng)，就像給乳腺癌細(xì)胞裝上了特殊的“熒光開關(guān)”：當(dāng)細(xì)胞處于休眠狀態(tài)（不分裂、不增殖）時(shí)，會(huì)發(fā)出紅色熒光；一旦恢復(fù)活躍分裂，就自動(dòng)切換成綠色熒光。通過技術(shù)檢測(cè)，化療后肺部活躍的綠色癌細(xì)胞比例從原來2.1%上漲到17.4%，同時(shí)也進(jìn)一步證實(shí)了被化療重新激活的播散性腫瘤細(xì)胞，并不是由少數(shù)持續(xù)處在增殖狀態(tài)的播散性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增而來。

那么化療到底是如何喚醒癌細(xì)胞的？這其實(shí)包含了四個(gè)步驟：

第一步：我們知道化療的不良反應(yīng)是因?yàn)楣袅梭w內(nèi)的正常細(xì)胞，其中就包括了成纖維細(xì)胞（類似人體的“建筑工人”，參與組織修復(fù)和再生），讓它們提前進(jìn)入到“衰老”狀態(tài)。

第二步：衰老后的成纖維細(xì)胞又會(huì)分泌不同的因子，將中性粒細(xì)胞（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能）召集到身邊。

第三步：這也是化療在喚醒播散性腫瘤細(xì)胞的過程中，研究人員先發(fā)現(xiàn)了在腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞就屬中性粒細(xì)胞改變最明顯。因?yàn)橹行粤＜?xì)胞被召集來后，會(huì)啟動(dòng)一種防御機(jī)制，釋放出“中性粒細(xì)胞胞外陷阱”（NETs）。

第四步：這個(gè)“胞外陷阱”就像是一張由細(xì)胞釋放出來的“大網(wǎng)”，有著復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能，它會(huì)激活播散性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的“傳感器”（整合素-α3β1），這才真正使這些休眠中的細(xì)胞醒過來，加速增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

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讓癌細(xì)胞繼續(xù)休眠，可以給化療加把“安全鎖”

雖然同期的《Science Translational Medicine》雜志直言：“化療這把雙刃劍，竟叫醒了沉睡的殺手。”但根據(jù)作用機(jī)制來看，化療也算是“無心之失”，癌細(xì)胞被喚醒還是靠著中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的幫助，只能說堡壘都是從內(nèi)部攻破的啊。

而且既然找到了“激活路徑”，那就可以在化療時(shí)多做一手乃至幾手安全防護(hù)了。

研究者們?cè)O(shè)計(jì)的初步干預(yù)策略，則是針對(duì)成纖維細(xì)胞快速衰老這一步驟：將可清除衰老細(xì)胞的達(dá)沙替尼和槲皮素（D+Q）與化療聯(lián)合，就可有效減少衰老成纖維細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞的召集、“中性粒細(xì)胞胞外陷阱”的形成和播散性腫瘤細(xì)胞的喚醒，最終轉(zhuǎn)化為對(duì)肺轉(zhuǎn)移的有效抑制。研究發(fā)現(xiàn)，該方案將小鼠肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)從 42±7個(gè)銳減到9±3 個(gè)，相當(dāng)于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低了78%。

此外，在播散性腫瘤細(xì)胞被喚醒這一環(huán)套一環(huán)的機(jī)制中，任何一環(huán)也都可能是干預(yù)機(jī)會(huì)，期待未來能有更多給化療添加“安全鎖”的方案——既保留化療殺癌細(xì)胞的能力，又堵住它可能打開的“轉(zhuǎn)移后門”。

其實(shí)今年發(fā)表在《Clinical Cancer Research》的研究也有相似結(jié)論：接受新輔助化療的乳腺癌患者中，血清里“中性粒細(xì)胞胞外陷阱-DNA”水平超過500ng/mL的人群，3年內(nèi)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比其他人高2.7倍[2]。

當(dāng)然，這些新發(fā)現(xiàn)不是要否定化療，而是要讓它變得更精準(zhǔn)、更安全。其實(shí)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，往往就藏在這些“顛覆性發(fā)現(xiàn)”里，譬如值得再深入研究的一個(gè)方向是，不同患者的體質(zhì)存在哪些不同應(yīng)答，以便篩選出適合化療和不適合化療的患者。

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正確看待化療，仍是腫瘤治療的重要“基石”

迄今為止，化療仍是腫瘤綜合治療最重要的基石之一，幾乎是每個(gè)腫瘤患者都繞不開的治療手段。下面我們總結(jié)了一些化療知識(shí)點(diǎn)，而且相信隨著研究的不斷突破，也將幫助我們更懂化療。

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目前化療都有哪些類型？

• 新輔助化療：手術(shù)前完成，目的是使腫瘤縮小、瘤體降期，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。
• 輔助化療：指手術(shù)切除或放療后的化療，目的是消滅術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
• 根治性化療：主要針對(duì)中晚期腫瘤患者，以治愈腫瘤為目的，旨在盡可能殺死腫瘤細(xì)胞。
• 姑息性化療：主要針對(duì)晚期腫瘤患者，目的在于減輕痛苦、緩解并發(fā)癥、提高生存治療和延長(zhǎng)生存期。

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為什么一個(gè)化療周期是21天或28天？

從注射化療藥物的第1天算起，到第21天或第28天（3-4周）稱為一個(gè)周期。目前，化療周期多數(shù)設(shè)定為21天（3周），這是根據(jù)化療藥物毒副作用的持續(xù)時(shí)間、人體恢復(fù)時(shí)間及腫瘤倍增時(shí)間而設(shè)定。

通常情況下第1周一般會(huì)用于化療給藥，第2周化療藥物的毒性反應(yīng)會(huì)達(dá)到頂點(diǎn)，也是最需要我們嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的時(shí)間段，第3周人體開始對(duì)化療的損傷進(jìn)行修復(fù)和補(bǔ)充。有的化療藥物抑制骨髓的時(shí)間較遲，恢復(fù)較慢，因此，個(gè)別方案需要6周算一個(gè)周期。

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化療多少個(gè)周期最好？

化療周期應(yīng)根據(jù)腫瘤類型和分期早晚、治療目標(biāo)（治愈、控制或減輕癥狀）、化療類型、患者一般狀態(tài)、對(duì)化療的反應(yīng)情況等綜合決定，一般為4-6個(gè)周期。

如果患者體質(zhì)較差、無法耐受化療，可嘗試適當(dāng)縮短時(shí)間、減少用量；而對(duì)于某些增殖較快的腫瘤，如高度惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌等，對(duì)化療比較敏感，合適的化療周期是腫瘤完全消失后繼續(xù)鞏固1-2個(gè)周期化療。

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什么是化療的間歇期？提前/推遲有影響嗎？

化療期間，重復(fù)或相繼使用化療藥物，一般兩個(gè)周期間會(huì)存在一定的間歇期。間歇期的長(zhǎng)短，應(yīng)該以“藥物毒性作用基本消失，身體正常功能基本恢復(fù)，而被殺傷的腫瘤細(xì)胞尚未得到修復(fù)”，這樣一段時(shí)間為最佳時(shí)間（一般情況為2-3周）。

提前化療相當(dāng)于增加了化療藥物的劑量，增加化療藥物的毒副作用；推遲化療的話，那么未被殺死的腫瘤細(xì)胞就可能會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。所以需要正規(guī)、多周期、足療程的化療才能殺滅盡可能多的腫瘤細(xì)胞。

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化療常見的不良反應(yīng)有哪些？

• 消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘等。大多數(shù)患者進(jìn)行化療后都會(huì)出現(xiàn)不同程度的消化道反應(yīng)，可以通過飲食輔助和藥物治療等方法緩解。
• 骨髓抑制：表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等下降，嚴(yán)重者發(fā)生各種繼發(fā)性感染。日常生活中要做好個(gè)人衛(wèi)生防護(hù)工作，勤洗手，避免感染。
• 脫發(fā)：化療藥物可導(dǎo)致毛囊內(nèi)增殖較快的細(xì)胞損傷進(jìn)而引起脫發(fā)，頭戴冰帽可減輕脫發(fā)，停藥后可逐漸恢復(fù)。
• 心臟毒性：主要表現(xiàn)為胸悶、心慌、心悸、氣短等癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心律失常、心力衰竭，患者用藥前進(jìn)行心功能的檢查和評(píng)估。
• 肝毒性：大部分化療藥物均可引起肝損害，多數(shù)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝區(qū)不適甚者中毒性肝炎。
• 腎毒性：主要表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮異常，患者應(yīng)多飲水、勤排尿，避免同時(shí)應(yīng)用腎損害大的藥物。
• 神經(jīng)毒性：化療藥物通常對(duì)周圍末梢神經(jīng)產(chǎn)生損害作用，多表現(xiàn)為指端麻木、感覺異常、腱反射消失、便秘、麻痹性腸梗阻等。

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總而言之，化療是一種重要且有效的抗腫瘤治療方案，病友們無需過度抵觸甚至“妖魔化”化療。目前化療的不良反應(yīng)大多數(shù)患者是可以耐受的，很多患者通過化療治療多年等到了更多新藥上市獲得更好的治療方案。而且隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，化療將被更為深入的破解，未來能夠在腫瘤治療策略中發(fā)揮更重要的作用！

相信在醫(yī)患群策群力共同努力下，終有一天，癌癥將不再是讓人們談之色變的絕癥，我們也將離戰(zhàn)勝癌癥這一目標(biāo)越來越近。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1] He D, Wu Q, Tian P, et al. Chemotherapy awakens dormant cancer cells in lung by inducing neutrophil extracellular traps[J]. Cancer Cell, 2025.

[2] Gao Y, Xu J, Liu Y, et al. Neutrophil extracellular traps in patient sera predict metastatic relapse after chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025;31(16):3456-3467. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3210

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